Molecola del Mese
di David S. Goodsell
Trad. di Mauro Tonellato
Proteina Precursore della
beta-Amiloide

Indice 2006

Proteina Precursore della beta-Amiloide
Come il dottor Jekyll e mister Hyde, alcune proteine apparentemente innocenti possono trasformarsi e diventare malvagie. La proteina precursore della beta-amiloide è un importante esempio di questo tipo. E' una grande proteina di membrana che normalmente gioca un ruolo importante nella crescita e nella riparazione dei neuroni. Talvolta però, in età avanzata, una forma degenere di questa proteina può accumularsi, distruggere le cellule nervose e portare alla perdita di capacità cognitive e di memoria conosciuta come morbo di Alzheimer.

Anatomia della APP
La proteina precursore della beta-amiloide, APP, è una proteina complessa che svolge diverse funzioni. Si trova sulla superficie di cellule presenti in tutto il corpo. Come molte proteine di membrana, è composta da più domini collegati da segmenti flessibili che rendono difficile studiarla come un'unica proteina funzionale. Cercando nel PDB, si possono trovare quattro frammenti diversi di APP, tre di questi si estendono all'esterno della cellula (dall'alto in basso, mostrati in blu, dai file PDB 1mwp, 1owt, e 1rw6), il quarto frammento, il peptide mostrato in verde, attraversa la membrana (dal file PDB 1iyt). C'è anche un piccolo dominio all'interno della cellula, mostrato qui in modo schematico con un cerchio.

Pezzi e Frammenti
La APP svolge alcune funzioni come proteina intatta e ne svolge altre quando è ridotta in frammenti. Dato che ha un ruolo centrale in molti processi, è difficile capire fino in fondo tutti i dettagli dei processi in cui è implicata e quindi molte delle funzioni della APP devono ancora essere scoperte e studiate. La proteina intera è un recettore che manda segnali attraverso il sistema delle proteine-G (molecola del mese 10-2004). Inoltre è in grado di legarsi a molte molecole strutturali che si trovano sulla superficie delle cellule, come eparina e laminina, e quindi può giocare un ruolo nella adesione cellulare.
La APP può essere tagliata in una serie di frammenti funzionali da alcune proteasi specializzate, chiamate secretasi. Queste proteasi tagliano su entrambi i lati del piccolo peptide mostrato qui in verde. Il grande pezzo in alto viene poi rilasciato fuori dalla cellula dove aiuta nel controllo della crescita dei nervi, mentre il pezzo più piccolo in basso viene rilasciato all'interno della cellula dove interagisce con le molecole della sintesi proteica nel nucleo. Il piccolo peptide che resta nel mezzo è il frammento che è stato più studiato perchè ha un ruolo centrale nel morbo di Alzheimer.

Peptidi pericolosi
Il piccolo peptide è chiamato peptide beta-amiloide e provoca danni enormi in rapporto alle sue piccole dimensioni. Nella proteina intera il peptide si estende attraverso la membrana ancorando la proteina. Ma quando, in seguito all'idrolisi, il peptide diventa libero, lascia la membrana, cambia forma e si aggrega in lunghe fibrille. Queste fibrille sono resistenti e formano delle placche dense all'interno delle cellule nervose. La graduale accumulazione di queste placche, accompagnata anche dall'accumulo di una seconda proteina nelle cellule nervose, porta all'insorgere della demenza perché il cervello perde lentamente la sua funzionalità.

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