Molecola del Mese
di David S. Goodsell
trad di Mauro Tonellato

Beta-Secretasi


Molecola del Mese di Luglio 2009

Beta-Secretasi
Molte proteine hanno bisogno di essere messe in forma, piegate e tagliate dopo la loro sintesi per indurle ad assumere la loro forma funzionale. Questo compito complesso è svolto da un insieme di chaperon (mdm 8-2003) e di specifiche proteasi. Può accadere talvolta che chaperon e proteasi facciano degli errori che possono anche avere gravi conseguenze.

Tagliare le proteine
La beta-secretasi (anche conosciuta come BACE1 o memapsina-2) è una proteasi che fa tagli specifici alla catena di alcune proteine durante il loro processo di maturazione. Si trova normalmente nel reticolo endoplasmatico e nel Golgi dove taglia la parte terminale di alcune proteine che sono particolarmente importanti nella funzione neurale. Tra queste c'è la neuregulina, una proteina che aiuta a controllare la formazione del rivestimento di mielina attorno agli assoni dei nervi, e la formazione dei canali del sodio regolati dal voltaggio che sono importanti per la trasmissione dei segnali nervosi.

Forbice al guinzaglio
La beta-secretasi è molto simile alla pepsina (mdm 12-2000), la proteasi della digestione. Come la pepsina, ha un sito attivo stretto e profondo, simile ad un crepaccio, che lega le catene proteiche, e due amminoacidi di acido aspartico che operano il taglio della catena. La beta-secretasi, però, è un po' diversa perchè ha una lunga coda che la lega come un guinzaglio alla superficie interna della membrana. Questa coda tiene l'enzima nella giusta posizione e gli impedisce di vagare liberamente per la cellula dove farebbe a pezzi senza controllo le altre proteine. Due strutture nel PDB mostrano due porzioni di questo enzima mostrato qui a lato: 1sgz (nella parte superiore) è il dominio catalitico che taglia le proteine e 1py1 (in basso) è quel piccolo tratto di catena proteica dall'altro lato della membrana che è importante per regolare l'attività dell'enzima e per dirigerlo verso la giusta posizione nella cellula.

Lavorare troppo bene
Sfortunatamente, la beta-secretasi ha anche un lato negativo. Fa un taglio specifico nella proteina precursore della beta-amiloide (mdm 7-2006), tagliando la proteina e rilasciando un lungo tratto di catena. Poi una seconda proteasi fa un altro taglio che libera un piccolo, ma pericoloso peptide. In piccole quantità, questo è importante per la normale funzione delle sinapsi. Però, se la beta.secretasi è iperattiva, il peptide si accumula e può aggregarsi formando un groviglio di fibre intrecciate. Quando queste fibre si formano nelle cellule nervose, bloccano la trasmissione dell'impulso nervoso e portano al morbo di Alzheimer. Dopo che si è capito che la beta secretasi è implicata nello sviluppo del morbo di Alzheimer, è diventata uno degli enzimi più studiati nella lotta contro questa grave malattia neuro-degenerativa.




Andare nel Giusto Posto
La coda della beta-secretasi (in rosa) controlla la posizione dell'enzima nella cellula. Si lega a proteine (in blu) che controllano il traffico di proteine tra il reticolo endoplasmatico, il Golgi, e la superficie cellulare. Una di queste è GGA mostrata qui (PDB 1py1).
La piccola coda della beta-secretasi è fosforilata (atomi in rosso e giallo) per aiutare la sua associazione con le proteine (in blu) che controllano il traffico proteico all'interno della cellula.


















Esplorando la Struttura
Da quando la beta-secretasi si è dimostrata così importante per lo sviluppo del morbo di Alzheimer, molti laboratori hanno lavorato per trovare inibitori per bloccarla.
Il primo inibitore scoperto è mostrato qui a lato (file PDB 1fkn), notate al centro, dietro la catena dell'inibitore, i due acidi aspartici (rosa) che dovrebbero tagliare la catena in quel punto.





Un inibitore ancora migliore che si lega con più forza è illustrato qui a fianco (file PDB 1m4k).
Negli archivi PDB si possono trovare molti altri inibitori che sono stati proposti come farmaci per prevenire il morbo di Alzheimer.
Sfortunatamente, però, questi si sono rivelati farmaci poco efficaci perchè non vengono trasportati in modo efficiente dal sangue al cervello.
Nonostante gli insuccessi iniziali, la battaglia contro questa grave malattia degenerativa continua.




Spunti per Ulteriori Esplorazioni
1) Molte proteasi usano una coppia di acidi aspartici per tagliare la catena proteica. Trovate altri esempi negli archivi PDB.
2) Negli archivi PDB si trovano anche molte strutture di inibitori legati alla beta-secretasi. Trovate inibitori simili ai peptidi, che agiscono quindi imitando la struttura delle catene proteiche che vengono tagliate dalla beta-secretasi. Trovate poi inibitori diversi in modo significativo dai peptidi. Quali sono i vantaggi e gli svantaggi delle due classi di inibitori?

Bibliografia

C. E. Hunt and A. J. Turner (2009) Cell biology, regulation and inhibition of beta-secretase (BACE1). FEBS Journal 276, 1845-1859.

J. H. Stockley and C. O'Neill (2008) Understanding BACE1: essential protease for amyloid-beta production in Alzheimer's disease. Cellular and Molecular Life Sciences 65, 3265-3289.