Molecola del Mese
di David S. Goodsell
trad di Mauro Tonellato

Proteine G


Molecola del Mese di Ottobre 2004

Proteine G
Le cellule comunicano scambiandosi una con l'altra piccoli messaggi molecolari. Alcuni di questi messaggi vengono trasportati dal flusso sanguigno e possono raggiungere le zone più distanti del corpo. Altri messaggi, invece, diffondono verso le cellule vicine che li raccolgono e li leggono. Nel corpo umano vengono trasmessi migliaia di messaggi diversi. Gli esempi più noti includono l'adrenalina (mdm 4-2008 ) che controlla il livello di eccitazione, il glucagone che, insieme all'insulina, controlla il livello di glucosio nel sangue, l'istamina che segnala i danni ai tessuti e la dopamina (mdm 3-2014)che trasmette i segnali nervosi.

Leggere i Messaggi
In molti casi, questi messaggeri molecolari non entrano nelle cellule. Il messaggero si lega ad un recettore sulla superficie cellulare ed il segnale viene tramesso all'interno attraverso una catena di molecole di segnalazione. Le proteine G, come quella mostrata qui a destra (file PDB 1gg2), sono l'anello centrale in questa catena di comunicazione. Il sistema delle proteine G è il metodo più comune di segnalazione nelle nostre cellule. Esistono migliaia di recettori accoppiati a proteine G, ognuno in attesa del suo particolare messaggero. Alcuni riconoscono gli ormoni e regolano il metabolismo. Altri riconoscono i neurotrasmettitori che portano il segnale nervoso da un neurone al successivo. Il nostro senso della vista utilizza un sistema di proteine G sensibile alla luce (rodopsina mdm 3-2012) e il nostro senso dell'odorato utilizza migliaia di recettori, ognuno in grado di riconoscere l'odore di una diversa molecola.
Tutti questi recettori quando ricevono il loro segnale sono accoppiati ad una particolare proteina G che lo trasmette all'interno della cellula.

La "G" delle Proteine G
Le proteine G sono interruttori molecolari che usano GDP (guanosina-di-fosfato, magenta nella figura qui sopra, a sinistra) per controllare il loro ciclo di segnalazione. Quando GDP è legato, come nella figura qui a lato, la proteina G è inattiva. Per attivarla, il GDP viene sostituito con GTP (guanosina-tri-fosfato), così la proteina G può portare il suo segnale, come mostrato più sotto. Le proteine G possono avere forma e dimensioni molto diverse. La maggior parte di loro svolge un ruolo di segnalazione nella cellula, ma alcune hanno compiti diversi, come per esempio promuovere la sintesi di proteine. Quelle descritte qui sono chiamate proteine G trimere perché sono composte di tre catene diverse, chiamate alfa (marrone chiaro e rosso), beta (blu), e gamma (verde). La piccola porzione rossa è un tratto di catena alfa che è importante per trasmettere il segnale.

Legarsi alla Membrana
Queste proteine G si legano alla superficie interna della membrana cellulare, e quindi sono vicine ai loro recettori. Molti piccoli lipidi sono legati alle tre catene della proteina G (due piccole catene in alto a destra nella figura qui sopra), questi si inseriscono nella membrana cellulare e così vi fanno aderire la proteina G. Comunque, non cercate di trovare questi piccoli lipidi nella struttura cristallina del file PDB 1gg2, perché sono stati rimossi per permettere la cristallizzazione della proteina e nella figura qui sopra sono stati solo disegnati.

Proteine G Sotto Attacco
Il sistema delle proteine G ha un ruolo centrale in molti processi di segnalazione, e questo le rende un facile bersaglio per farmaci e tossine. Molti farmaci, come Claritin e Prozac e anche molte droghe come eroina, cocaina e marijuana agiscono sui recettori accoppiati alle proteine G. I batteri del colera producono una tossina (mdm 9-2005) che attacca direttamente le proteine G, legando un nucleoside (ADP) in un punto strategico. Questa modifica rende le proteine G costantemente attive. Questo fa saltare i normali controlli sul bilancio dei liquidi nelle cellule intestinali, e la persona infettata si disidratata rapidamente perdendo acqua e sali minerali.


Trasmettere il Segnale

Le proteine G trasmettono i loro segnali sulla superficie interna della membrana cellulare. Il processo comincia quando un recettore lega il corrispondente ormone o neurotrasmettitore, nell'esempio qui sopra l'adrenalina. Questo legame fuori dalla cellula cambia la forma del recettore, che si lega alla proteina G inattiva sul lato interno della membrana. Questo legame induce la proteina G ad espellere una molecola di GDP e a sostituirla con GTP. Il GTP fa cambiare la forma di un piccolo tratto di catena (rosso). La struttura trimera della proteina G diventa instabile e si separa in due frammenti, da un lato la catena alfa e dall'altro le catene beta e gamma.
La subunità alfa, col GTP legato, si muove lungo la membrana finché si lega all'enzima adenilil ciclasi e lo attiva. L'adenilil ciclasi attivato produce molto AMP ciclico che diffonde il segnale all'interno della cellula. Infine, la subunità alfa si disattiva da sola, infatti, dopo qualche istante, rompe il GTP formando GDP, si stacca dall'enzima adenil ciclasi e si unisce all'altro frammento beta-gamma ricostruendo la proteina G trimera inattiva, pronta per eseguire un altro ciclo.

Un vantaggio notevole di questo meccanismo è che permette di amplificare notevolmente il segnale. In questa catena di segnalazione, una sola molecola di adrenalina fuori dalla cellula può stimolare la produzione di molte molecole di AMP ciclico all'interno. Incorporando un enzima (adenilil ciclasi) nella catena, un segnale debole proveniente dall'esterno della cellula può essere tradotto in un segnale molto più forte che pervade l'interno della cellula.

Se esaminerete queste strutture usando Chime, ricordate che ce ne sono molte per illustrare ogni stadio di questo processo, ma, come in un puzzle, dovrete essere disposti a mettere insieme più esempi tratti da sentieri di segnalazione diversi. Per esempio, per realizzare la figura qui sopra sono state utilizzate quattro strutture PDB, da sinistra a destra: 1f88, 1got, 1cul, e 1tbg. Queste non sono le proteine esatte che rispondono all'adrenalina, ma danno un'idea di come è strutturato un sentiero di segnalazione.

Esplorando la Struttura
Le proteine G usano GTP per diventare attive. Nella forma attiva, mostrata qui a fianco sulla destra (file PDB 1gia) l'ultimo gruppo fosfato del GTP arriva a toccare un corto tratto di catena (rosso) sulla superficie della proteina, legandolo e trattenendolo vicino alla struttura. Il GTP è mostrato con sfere colorate con il fosforo giallo e gli ossigeni rossi.
Quando il GTP viene trasformato in GDP, l'ultimo gruppo fosfato viene rimosso, e la molecola di GDP, più corta, non arriva a toccare il filamento rosso che quindi non è più trattenuto dal GTP e assumere una conformazione più rilassata che gli consente di legarsi alla subunità beta (blu). Questo è ben visibile nel complesso inattivo trimero illustrato qui sopra a sinistra (PDB 1gg2).

E' anche interessante esaminare la subunità beta dei file PDB 1gg2, 1got o 1tbg con Chime o con Chimera. Solo il piccolo tratto finale della subunità beta ha una struttura ad alfa elica (magenta), il resto è tutto organizzato con struttura beta a pieghe (gialla), ed assume una struttura a forma di canestro che è in grado di accogliere al suo interno il peptide mobile (rosso nelle immagini qui sopra) per stabilizzare la forma inattiva della proteina G.














Bibliografia

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