Molecola del Mese
di David S. Goodsell
traduzione di Mauro Tonellato

Glucagone


Molecola del Mese di Aprile 2015
Parole chiave: receptore del glucagone , GPCR, G-protein-coupled receptor, diabete, proglucagone, trasporto del glucosio

Introduzione
Troppo glucosio nel sangue può portare a seri problemi come il diabete, ma anche troppo poco glucosio causa problemi lasciando senza nutrimento le cellule del corpo. Nell'uomo ci sono due ormoni principali, prodotti dalle cellule del pancreas, che regolano i livelli di glucosio. Dopo ogni pasto viene rilasciata insulina (mdm 2-2015) per indurre le cellule a prendere glucosio dal sangue ed immagazinarlo per usarlo in un secondo tempo. Tra un pasto e l'altro viene rilasciato glucagone che ha un'azione opposta, induce la cellule a rilasciare glucosio per usarlo nella produzione di energia e per il metabolismo

GPCR del Glucagone
Il glucagone, mostrato qui a destra in rosso, viene riconosciuto dalle cellule per mezzo di un recettore accoppiato ad una proteina G (GPCR), mostrato in blu. Questo recettore è un po' diverso da un tipico GPCR come quello che riconosce l'adrenalina (mdm 10-2004). Ha un dominio in più dal lato esterno alla cellula (in alto nella figura) che serve a catturare il glucagone e a tenerlo in contatto con la porzione che attraversa la membrana. Quando il glucagone è legato, attiva la proteina G all'interno della cellula e questo dà inizio ad una cascata di eventi che portano al rilascio di glucosio.

Sezionare il recettore GPCR
Dato che il recettore del glucagone è una molecola molto complessa composta da più parti mobili, è stato molto difficile studiarne la struttura. L'immagine mostrata qui è un modello costruito assemblando più strutture PDB diverse.
Il glucagone, che è costituito da una corta proteina ad alfa elica, è stato ottenuto dall'ormone puro cristallizzato del file PDB 1gcn.
Il dominio extracellulare è stato preso dalla struttura legata ad un anticorpo del file PDB 4ers.
Il dominio trans-membrana, costituito da un insieme di 7 alfa eliche, è stato ottenuto dal file PDB 4l6r.

Proglucagone
Il glucagone è solo uno di un insieme di ormoni simili che regolano il metabolismo cellulare. Alcuni di questi vengono addirittura sintetizzati insieme come una sola lunga catena proteica chiamata proglucagone. Poi, un enzima chiamato proormone convertasi taglia la catena liberando i singoli ormoni in forma attiva. Tre ormoni sono mostrati qui.
Il glucagone (codice PDB 1gcn),
il peptide 1 simile al glucagone GLP-1 (PDB 3iol), il peptide 2 simile al glucagone GLP-2 (PDB 2l63). La convertasi mostrata qui è la furina (PDB 1p8j) che è simile al vero enzima che processa il glucagone.







Esplorando la struttura

Il dominio extracellulare del recettore del glucagone ha il compito di trovare il glucagone. Si lega ad un lato della corta alfa elica dell'ormone, lasciando l'altra estremità libera di inserirsi in una profonda tasca del dominio transmembrana e così attivando il recettore. La struttura mostrata qui (codice PDB 3iol) mostra il legame del peptide 1 simile al glucagone, GLP-1, al dominio extracellulare del suo recettore. Passando con il mouse sulle immagini compare un'altra visualizzazione delle molecole, a sinistra cartoon, a destra backbone con i legami ad idrogeno evidenziati.



Spunti per ulteriori esplorazioni
1. Negli archivi PDB sono disponibili molte strutture di glucagone o di forme modificate di glucagone che ci mostrano che questo può assumere una gamma di conformazioni diverse a seconda dell'ambiente in cui si trova. Provate a trovare alcune di queste conformazioni facendo una semplice ricerca nel sito PDB per "glucagon".
2. Usate la "Protein Feature View" per esplorare i diversi ormoni creati a partire dal proglucagone.

Bibliografia
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Codici PDB Correlati
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