Molecola del Mese
di David S. Goodsell
e di Mauro Tonellato

Trasportatori di
Neurotrasmettitori


Molecola del Mese di Marzo 2014
Parole chiave: trasportatori di dopamina, antidepressivi, cocaina, trasportatori di glutammato, sinapsi nervose

Introduzione
Le cellule nervose cumunicano una con l'altra in due modi diversi: il primo, e più veloce, si realizza mandando segnali elettrici da un neurone ai suoi vicini. Il secondo consiste nell'inviare segnali chimici: il neurone rilascia piccole molecole neuro-trasmettitrici che sono riconosciute da specifici recettori sui neuroni vicini. Il metodo chimico offre due importanti vantaggi: il primo è che il segnale mandato è molto forte, dato che vengono rilasciate migliaia di molecole di neurotrasmettitore, il secondo è che si possono trasmettere molti tipi di segnali.dato che esitono diversi tipi di neuro-trasmettitori.

Interrompere il messaggio
Dopo che i neurotrasmettitori hanno portato il loro messaggio, è necessario eliminarli per consentire ai neuroni di ricevere il prossimo segnale. Questo compito è svolto dai trasportatori di neuro-trasmettitori. Questi si trovano nella membrana del neurone o nelle cellule associate della glia. Portano i neurotrasmettitori fuori dallo stretto spazio della sinapsi che si trova nel punto di contatto tra neuroni successivi, sfruttando il trasporto simultaneo di ioni sodio e cloro. La struttura mostrata nella figura qui a fianco (PDB 4m48) è quella di un trasportatore di dopamina. che contiene al suo interno due ioni sodio (viola), uno ione cloro (verde) e un analogo della dopamina (giallo).

Prolungare il messaggio
Dato che i trasportatori di neurotrasmettitori sono estremamente importanti nel controllo della trasmissione nervosa, sono il bersaglio di molti farmaci che agiscono sull'umore.
I farmaci antidepressivi, per esempio, come quello mostrato in giallo nella figura qui sopra, bloccano i trasportatori della dopamina e quindi fanno rimanere più a lungo la dopamina nella sinapsi e ne esaltano il messaggio eccitatorio.
Anche alcune droghe, come la cocaina, agiscono bloccando l'azione dei trasportatori della dopamina, in particolare la cocaina agisce nel nucleus accumbens, una regione del cervello che presiede alla spinta motivazionale.


Trasportatori batterici

I trasportatori di neurotrasmettitori umani si sono rivelati difficili da studiare con la cristallografia a raggi X e quindi i ricercatori hanno dovuto studiare altri trasportatori di origine batterica che però hanno una funzione molto simile. Questi trasportatori fanno entrare nella cellula batterica delle molecole con struttura simile a quella dei neurotrasmettitori sfruttando il trasporto contemporaneo di ioni sodio. Quello mostrato qui a lato, codice PDB 2nwx, trasporta aspartato ed è un analogo del trasportatore di glutammato che si trova nelle sinapsi eccitatorie del nostro cervello.




Esplorando la Struttura

Lo studio di un altro trasportatore batterico, simile al trasportatore della dopamina, ha permesso di chiarire molti dei passaggi del ciclo di pompaggio delle molecole. Qui sono mostrate tre strutture: la prima è aperta verso l'esterno della cellula, la seconda è stata colta nel momento in cui fa passare all'interno del canale la molecola (bianca) e alcuni ioni sodio (viola), infine la terza è aperta verso l'interno della cellula (file PDB 3tt1, 3f3e e 3tt3). Molte alfa eliche, mostrate in azzurro, formano un tunnel con un restringimento al centro che realizza l'operazione di pompaggio. Qui sotto è mostrata un'animazione che permette di capire meglio la dinamica del traporto. In questo caso, la molecola bianca trasportata è l'amminoacido leucina.e gli ioni viola sono sodio.

Spunti per Ulteriori Esplorazioni
1) Potete usare il Ligand Explorer nel sito PDB per osservare specifiche interazioni tra trasportatori e molecole trasportate, per esempio l'aspartato legato nel sito di trasporto della struttura PDB 2nwx.
2) La funzione del trasportatore della dopamina è modulata dal colesterolo. Potete vedere come questo si lega esaminando la struttura PDB 4m48.

Bibliografia
P. J. Focke, X. Wang & H. P. Larsson (2013) Neurotransmitter transporters: structure meets function. Structure 21, 694-705.
4m48: A. Penmatsa, K. H. Wang & E. Gouaux (2013) X-ray structure of dopamine transporter elucidates antidepressant mechanism. Nature 503, 85-89.
3tt1, 3tt3: H. Krishnamurthy & E. Gouaux (2012) X-ray structures of LeuT in substrate-free outward-open and apo inward-open states. Nature 481, 469-474.
3f3e: S. K. Singh, C. L. Piscitelli, A. Yamashita & E. Gouaux (2008) A competitive inhibitor traps LeuT in an open-to-out conformation. Science 322, 1655-1661.
2nwx: O. Boudker, R. M. Ryan, D. Yernool, K. Shimamoto & E. Gouaux (2007) Coupling substrate and ion binding to extracellular gate of a sodium-dependent aspartate transporter. Nature 445, 387-393.

Codici PDB Correlati
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