Molecola del Mese
di David S. Goodsell
trad di Mauro Tonellato

Recettori Adrenergici


Molecola del Mese di Aprile 2008

Recettori Adrenergici
Molecola del Mese - aprile 2008

Il nostro corpo dispone di molte strategie di difesa ad ogni livello.
Il sistema immunitario pattuglia costantemente ogni angolo del nostro corpo per individuare con prontezza eventuali infezioni provocate da virus o batteri.
Il sangue è ricco di molecole che formano coaguli appena si apre una ferita.
Il sistema nervoso autonomo ha una rete di nervi che può innescare difese istintive immediate che ci proteggono in caso di pericolo.
Una di queste difese è quella per cui, quando siamo colti da uno spavento improvviso, sentiamo un flusso di energia percorrerci tutto il corpo. Questa viene chiamata risposta "attacco o fuga": il corpo mette a disposizione tutte le sue risorse per combattere o per scappare da un pericolo.

Una cascata di risposte
Un piccolo ormone, l'adrenalina (anche conosciuto come epinefrina), è il messaggero che dice alle cellule di prepararsi per affrontare un pericolo. Viene rilasciato nel sangue dalla zona midollare delle ghiandole surrenali che si trovano sulla sommità dei reni. Da qui diffonde col sangue in tutto il corpo e va a legarsi con i recettori adrenergici che si trovano sulla superficie delle cellule. Quando un recettrore adrenergico è stimolato dall'adrenalina, trasmette il segnale all'interno della cellula ad una proteina G. Questa poi trasmette il messaggio ad un insieme di altri enzimi di segnalazione, come l'adenilato ciclasi, che, producendo molte molecole di adenilato ciclico cAMP, amplifica il segnale e lo diffonde in tutta la cellula.
Per vedere alcune delle strutture coinvolte in questa cascata di segnali, consultate la Molecola del Mese di ottobre 2004 sulle proteine G.

Scariche di Adrenalina
Quando nel corpo si riversa una scarica di adrenalina, tutta la nostra energia viene concentrata per affrontare il pericolo che si è presentato. Alcune funzioni vengono potenziate, per esempio aumenta il ritmo cardiaco e viene riversato più glucosio nel sangue. Mentre altre funzioni che il nostro corpo svolge quotidianamente, ma che al momento non sono indispensabili, come la digestione, vengono sospese temporaneamente per consertirci di affrontare meglio l'emergenza. Questo implica che cellule diverse devono rispondere in modo diverso all'adrenalina. Le cellule cardiache vengono attivate, ma le cellule del sistema digerente vengono fermate in attesa di tempi migliori per svolgere il loro lavoro. Per coordinare risposte così diverse, le cellule umane sintetizzano nove diversi tipi di recettori adrenergici, ognuno capace di produrre un effetto lievemente diverso. Quello mostrato qui, il recettore adrenergico beta 2 (file PDB 2rh1), stimola le cellule ad aumentare la produzione e l'utilizzo di energia. Altri tipi di recettori adrenergici sono inibitori e rallentano il consumo energetico. Esprimendo uno o l'altro di questi recettori sulla loro superficie, cellule diverse modulano la loro risposta all'adrenalina e si preparano per affrontare l'emergenza.

Biosintesi di Adrenalina
L'adrenalina viene sintetizzata nelle ghiandole surrenali a partire da un amminoacido, tirosina.
La via di sintesi è illustrata qui sotto: al primo passaggio viene aggiunto un gruppo OH all'anello della tirosina e si ottiene L-DOPA (Di-idrOssi-Ph(F)enil-Alanina). Questa per decarbossilazione (perdita di CO
2) forma dopamina sulla quale viene inserito un gruppo OH in configurazione R per formare noradrenalina. A quest'ultima viene legato un gruppo metile CH3 sull'ammina per formare adrenalina nell'ultimo passaggio.


Recettori Ovunque
I recettori adrenergici fanno parte di una grande classe di proteine simili, chiamate collettivamente recettori accoppiati alle proteine G, spesso abbreviati GPCR. Questi recettori hanno molti ruoli importanti per il mantenimento della salute. Secondo alcune stime, ci sono oltre mille tipi di questi recettori nel genoma umano, compresi centinaia di recettori per il gusto e l'olfatto.
Molti farmaci di largo consumo, come Prozac, Claritin e Zoloft, agiscono legandosi a questi recettori, così come molte droghe come eroina, cocaina e marijuana.
Nonostante la loro importanza, fino a poco tempo fa era nota una sola struttura di questa classe, quella della rodopsina (la proteina della visione, mdm 3-2012). Questo dipendeva dal fatto che questi recettori si trovano immersi nella membrana cellulare, la loro superficie esterna è quindi apolare e risultano estremamente difficili da ottenere in forma cristallina. Negli anni passati i ricercatori che hanno studiato questi recettori hanno dovuto dedurne la struttura per confronto con quella dell'unica struttura nota, la rodopsina. Questo approccio ha portato comunque a risultati soddisfacenti perchè questi recettori sono tutti molto simili.
Sono composti da una sola catena proteica che serpeggia avanti e indietro attraversando la membrana cellulare per sette volte. Per questo motivo vengono talvolta chiamati recettori a serpentina. Il percorso tortuoso della catena proteica di due recettori GPCR è mostrato qui in alto: sulla sinistra il recettore adrenergico (file PDB 2rh1), sulla destra la rodopsina (file PDB 1f88).
(Queste immagini sono state create con Python Molecule Viewer).


Esplorando la Struttura
Per determinare la struttura dei recettori adrenergici i ricercatori hanno dovuto utilizzare tecniche innovative. Poichè il recettore è normalmente immerso nella membrana cellulare, in superfice risulta apolare e quindi è difficile da cristallizzare in forma pura. Il problema è stato risolto da due gruppi di ricerca che hanno usato due differenti strategie.
Nel primo caso, mostrato qui a fianco sulla sinistra (file PDB 2rh1), la proteina è stata ingegnerizzata introducendo all'interno della sua catena la struttura del lisozima. Nella nuova proteina, la catena del recettore è ancora in grado di avvolgersi normalmente mentre la porzione del lisozima sporge dal fondo del recettore.
Nel secondo caso, mostrato sulla destra (file PDB 2r4r) si è utilizzato un anticorpo che si lega al recettore formando un complesso in grado di cristallizzare. In tutti e due i casi, la seconda proteina, lisozima nel primo caso, anticorpo nel secondo, ha permesso di realizzare le interazioni tra le diverse unità proteiche indispensabili per ottenere un cristallo stabile.


Bibliografia

K. M. Small, D. W. McGraw and S. B. Liggett (2003) Pharmacology and physiology of human adrenergic receptor polymorphisms. Annual Review of Pharmacology and Toxicology 43, 381-411.

S. Takeda, S. Kadowaki, T. Haga, H. Takaesu and S. Mitaku (2002) Identification of G protein-coupled receptor genes from the human genome sequence. FEBS Letters 520, 97- 101.

G. Milligan, P. Svoboda and C. M. Brown (1994) Why are there so many adrenoreceptor subtypes? Biochemical Pharmacology 48, 1059-1071.

An interesting short paper about controversy with the names "adrenaline" versus "epinephrine": J. K. Aronson (2000) "Where name and image meet"--the argument for "adrenaline." British Medical Journal 320, 506-509.