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Molecola del Mese di Febbraio 2015
Il recettore dell'insulina si trova nella membrana cellulare e aiuta le
cellule a controllare l'utilizzo del glucosio
 Introduzione
Le nostre cellule ricavano l'energia necessaria per i processi vitali
dal glucosio che giunge fino a loro attraverso il flusso sanguigno. Un
sistema complesso di segnalazione ha il compito di controllare questo
processo assicurando che il glucosio venga distribuito quando serve e
immagazzinato quando è in eccesso. Due ormoni, insulina e glucagone
(mdm 4/2015) sono al centro di questo sistema di segnalazione. Quando
il livello di glucosio nel sangue scende, le cellule alfa del pancreas
rilasciano glucagone che stimola le cellule del fegato a degradare il
glicogeno per rilasciare glucosio. Quando il livello di glucosio nel sangue
sale, le cellule beta del pancreas rilasciano insulina che promuove la
cattura di glucosio da parte delle cellule per il loro metabolismo e per
l'immagazzinamento come glicogeno. Entrambi gli ormoni sono piccole proteine
che vengono riconosciute da recettori sulla superficie cellulare.
Trasduzione del segnale
Il recettore dell'insulina è una grande proteina
capace di legare l'insulina e di mandare un messaggio all'interno della
cellula. E' composta da più catene ognuna con una precisa funzione.
Due copie di una catena della proteina si uniscono all'esterno della
cellula per formare il sito del recettore che lega l'insulina. Questo
è collegato attraverso la membrana a due subunità tirosina
chinasi mostrate qui a destra in basso. Quando l'insulina non è
presente, queste vengono mantenute in tensione e non sono attive, ma
quando l'insulina si lega al suo recettore, possono rilassarsi e acquistano
la capacità di fosforilare le tirosine. Prima si fosforilano
una con l'altra, e poi fosforilano altre proteine in una rete di segnalazione
all'interno della cellula. Poiché l'intero recettore è
molto flessibile, i ricercatori sono stati costretti a determinarne
la struttura dopo averlo diviso nelle varie subunità: la porzione
che lega l'insulina mostrata qui a destra in alto (file PDB 3LOH),
i segmenti transmembrana mostrati nella parte centrale (file PDB 2MFR)
e le subunità tirosina chinasi in basso (file PDB 1IRK).
Quando le cose vanno male
I problemi con la segnalazione dell'insulina possono
mandare in tilt la corretta gestione del livello di glucosio nel sangue,
portando ad una malattia nota come diabete mellito. Questo può
avvenire principalmente in due modi.
Il diabete di tipo 1 è causato da problemi con l'insulina:
in molti casi le cellule pancreatiche che producono insulina sono distrutte
da autoimmunità, in altri casi l'insulina è mutata e inattiva.
Questo spesso accade in età molto precoce e richiede un trattamento
con insulina per rimpiazzare l'insulina mancante.
Il diabete di tipo 2 si manifesta invece in età più
avanzata ed è causato da una resistenza acquisita all'azione
dell'insulina sul suo recettore. I dettagli sono complessi e implicano
la fosforilazione del recettore e dei suoi substrati che modifica la
loro azione nel segnalare la presenza di insulina. Questa patologia
è trattata con una dieta molto attenta, con un più corretto
stile di vita e con farmaci.
 Legare
l'insulina
Quando l'insulina si lega al suo recettore, provoca
un cambiamento nella forma che si propaga all'interno della cellula
attivando le tirosina chinasi.
I dettagli di questo processo non sono ancora chiariti e sono oggetto
di una attiva ricerca. Una struttura recente di insulina legata ad una
porzione del recettore (l'insulina è mostrata in rosso, file
PDB 3W14) aggiunge un altro tassello al
puzzle. Sorprendentemente l'insulina si lega solo su un lato
delle due catene simmetriche del recettore.
Esplorando la struttura
La porzione tirosina chinasi del recettore è
una proteina dinamica con molte parti mobili. Il sito attivo si lega
ad ATP e lo usa per fosforilare i suoi bersagli.
Nello stato inattivo (mostrato qui sotto a sinistra, file PDB
1IRK), un segmento mobile (azzurro chiaro
con le tirosine verdi) si lega nel sito attivo bloccandone l'azione.
Quando il recettore è nello stato attivato (mostrato qui
sotto sulla destra, file PDB 1IR3), molte
tirosine (verdi) nel segmento mobile sono fosforilate (sfere gialle
e rosse) obbligandolo ad uscire dal sito attivo e permettendo ad ATP
(grosse sfere magenta) di entrare. Altre proteine di segnalazione (un
piccolo peptide di una di queste è mostrato in rosa chiaro con
la tirosina arancione) poi si legano e sono fosforilate dall'ATP sui
loro amminoacidi di tirosina.
. . . . . . . . .
Spunti per ulteriori esplorazioni
Potete usare il " protein
feature view for insulin receptor" nel sito PDB per determinare
quale porzione del recettore è inclusa in ogni file PDB
Molte delle strutture della porzione della molecola che lega l'insulina
compreso il file PDB 3LOH sono state determinate
attaccando anticorpi al recettore e cristallizzando poi il complesso.
Quando guardate queste strutture assicuratevi di ignorare l'anticorpo
perchè non è coinvolto nella funzione biologica della
molecola.
Ci sono eccellenti risorse online per conoscere meglio il diabete come
per esempio la pagina al "world
health organisation" e Diapedia.
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