Molecola del Mese
di David S. Goodsell
trad di Mauro Tonellato

Fibrina


Molecola del Mese di Novembre 2006

Introduzione
Quando ci tagliamo cominciamo a sanguinare, ma, se la ferita non è profonda, la perdita di sangue si ferma in breve tempo. Il sangue, infatti, ha al suo interno un sistema di riparazione di emergenza che arresta velocemente ogni perdita di sangue dal sistema circolatorio creando una toppa temporanea che ci dà il tempo di eseguire la riparazione definitiva. In questo processo sono coinvolti tre meccanismi diversi.
Nel primo, le piastrine (piccoli frammenti di cellule del sangue) si aggregano tra loro nel sito della ferita formando un primo debole tappo (tappo piastrinico).
Nel secondo, si produce una vasocostrizione nei vasi sanguigni vicini per ridurre la quantità di sangue che arriva all'area colpita.
Nel terzo, infine, la proteina fibrina si associa per formare una forte rete che fa coagulare il sangue e forma un tappo insolubile.
Questi tre meccanismi insieme fermano l'emorragia e creano una crosta resistente che ci protegge fino a quando non siamo guariti.

Guardia vigile
La fibrina è normalmente presente in una forma inattiva conosciuta come fibrinogeno. Il fibrinogeno, solubile in acqua, si trova in grandi concentrazioni nel sangue ed è sempre pronto a formare un coagulo. Quando arriva il segnale, il fibrinogeno viene trasformato in fibrina che poi si aggrega per formare una rete estesa di fibre. Questo trasforma il sangue, che normalmente è fluido, in un solido gelatinoso che poi si secca per formare una crosta. Naturalmente è molto importante che la rete di fibrina si formi solo nella ferita e in nessun altro posto, infatti il sangue deve continuare a scorrere fluido nelle altre parti del corpo. Il controllo accurato della coagulazione del sangue è assicurato da una cascata di proteine specializzate (fattore di tessuto, fattore VII, fattore X, trombina, fibrina) come riportato in precedenti articoli della Molecola del Mese: vedi Trombina (mdm 3-2002) e Fattore di Tessuto (mdm 3-2006).

Fibrina Flessibile
La fibrina è una proteina grande e flessibile composta di sei catene proteiche. Dato che è formata di più parti flessibili, è stata molto difficile da studiare e molte delle strutture di fibrina presenti negli archivi PDB contengono solo alcune parti della molecola. Per realizzare la figura qui sopra sono state utilizzate due strutture diverse: il file PDB 1m1j per la parte centrale della molecola e il file PDB 2baf per le due braccia flessibili ai lati. Purtroppo le quattro piccole catene mostrate con puntini nella zona centrale non sono visibili nelle strutture sperimentali, ma sono fondamentali per l'attivazione della fibrina. Le parti terminali di queste quattro catene vengono tagliate dalla trombina e questo trasforma il fibrinogeno in fibrina attiva. Come si può vedere qui sotto, queste catene flessibili formano poi i legami che tengono unite più catene di fibrina per formare una fibrilla.

Fibrille di Fibrina
Quando la fibrina viene attivata, si assembla per formare delle robuste fibrille. Le catene flessibili al centro di una prima molecola di fibrina (figura qui a destra in basso) si legano ad alcune tasche che si trovano nelle teste globulari di due molecole di fibrina adiacenti.
In questo modo le due molecole di fibrina si associano testa-a-testa (figura qui a destra in alto (file PDB 1fzc). Questa interazione testa-a-testa viene rinforzata nel coagulo da legami incrociati che rendono l'interazione ancora più stabile.
Questa prima struttura si può allungare fino a formare una fibrilla perchè a loro volta le due molecole di fibrina legate testa-a-testa, con le loro catene flessibili che hanno al centro, fanno associare testa-a-testa nuove molecole di fibrina alla prima fibrina che hanno di fronte. Questi passaggi si ripetono più e più volte fino a produrre delle lunghe fibrille.
Infine, le catene flessibili più lunghe, arancioni, si possono estendere fino alle fibrille vicine legandosi ad una piccola tasca (verde) così più fibrille si possono legare tra loro grazie a questi legami trasversali.

Esplorando la Struttura
Nella figura qui a fianco (file PDB 2a45) si vede il fibrinogeno mentre viene attivato dalla trombina e trasformato in fibrina. La struttura comprende solo la porzione centrale del fibrinogeno, in realtà la molecola si dovrebbe estendere ben oltre sia a destra che a sinistra. Due molecole di trombina (blu) si sono legate sopra e sotto il corpo centrale del fibrinogeno e così mettono i loro siti attivi (nei quali è legato un inibitore verde) proprio vicino alle catene flessibili che devono essere tagliate.
I due inibitori verdi che sono legati nel sito attivo delle due trombine ne bloccano l'azione enzimatica e hanno reso stabile questo complesso tanto da permettere di ottenerne un cristallo per determinare la struttura.














Bibliografia

M. W. Mosesson, K. R. Siebenlist and D. A. Meh (2001) The structure and biological features of fibrinogen and fibrin. Annals of the New York Academy of Sciences 936, 11- 30.

R. F. Doolittle, Z. Yang and I. Mochalkin (2001) Crystal structure studies on fibrinogen and fibrin. Annals of the New York Academy of Sciences 936, 31-43.

M. W. Mosesson (2005) Fibrinogen and fibrin structure and functions. Journal of Thrombosis and Haemostasis 3, 1894-1904.