Molecola del Mese
di David S. Goodsell
trad di Mauro Tonellato

Fattore di Tessuto


Molecola del Mese di Marzo 2006

Fattore di tessuto
Il sangue svolge molti compiti essenziali nel nostro corpo: trasporta ossigeno e nutrienti, protegge le cellule dalle infezioni, porta ormoni e altri messaggeri da un punto all'altro del corpo. Però, dato che il sangue è un liquido che viene pompato sotto pressione, il rischio di emorralgie è sempre molto alto. Per fortuna il sangue ha un suo sistema di riparazione che ferma rapidamente eventuali perdite nel sistema circolatorio appena queste si verificano. Possiamo vedere questo sistema in azione ogni volta che ci tagliamo. Il sangue diventa denso e forma un grumo che poi si secca e diventa una crosta che sigilla e protegge il taglio fino a quando è guarito.

Coagulare o non coagulare?
La coagulazione del sangue è un fenomeno complesso. Tutti i componenti della coagulazione devono essere sempre presenti, in modo da poter entrare in azione tempestivamente in caso di incidente. Ma questo deve essere fatto con molta attenzione e solo nel momento giusto. Se si formano dei coaguli nel posto sbagliato, questi possono bloccare il normale flusso sanguigno e provocare attacchi di cuore o infarti. Il fattore di tessuto è una delle molecole che provocano la formazione del coagulo nel momento giusto.

L'interno incontra l'esterno
Il nostro corpo ha un metodo molto semplice per sentire quando ha subìto una ferita. Le cellule che circondano i vasi sanguigni hanno il fattore di tessuto sulla loro superficie, ma non quelle a contatto con i vasi. Normalmente il sangue fluisce dolcemente nei vasi e non viene mai in contatto col fattore di tessuto. Ma quando ci tagliamo, il sangue esce dai vasi e giunge dove non avrebbe dovuto essere. Qui viene in contatto col fattore di tessuto che dà inizio ad una cascata di eventi che fanno coagulare il sangue che sta uscendo.

Esaminiamo il fattore di tessuto
Il fattore di tessuto è una proteina a forma di salsiccia che è fissata alla superficie delle cellule. La figura qui a fianco (file PDB 2hft) mostra solo la parte che si trova fuori della cellula. Nella proteina completa, c'è anche un segmento che attraversa la membrana e una piccola porzione interna alla cellula. La porzione esterna è la parte che interagisce con l'apparato di coagulazione del sangue. Anche la piccola porzione interna, comunque, ha un ruolo nella segnalazione cellulare. Si pensa che sia importante nel controllo della migrazione della cellula quando la ferita guarisce e vengono costruiti nuovi vasi sanguigni.

La Cascata della Coagulazione
Il fattore di tessuto inizia una cascata di interazioni che portano alla formazione del coagulo. Il primo passo avviene quando il fattore VII, che si trova nel sangue, si lega al fattore di tessuto. Quando si forma questo legame, mostrato qui a destra (file PDB 1dan), il fattore VII diventa circa mille volte più attivo e può tagliare in modo specifico il fattore X (file PDB 1xka e 1iod) e così lo trasforma nella forma attivata. Il fattore X a sua volta attiva la trombina che poi forma la fibrina che costituisce la struttura fibrosa del coagulo.
Il segreto che permette la riuscita di questo processo a cascata è che poche molecole di fattore di tessuto e di fattore VII possono attivare molte copie di fattore X, che a loro volta attivano un numero ancora maggiore di molecole di trombina, che alla fine attivano moltissime molecole di fibrina.















Esplorando La Struttura
Come si può vedere nell'immagine qui a fianco (file PDB 1dan), il fattore VII (rosa) abbraccia il fattore di tessuto (azzurro), ed entra in contatto con questa molecola per tutta la sua lunghezza. Il fattore VII ha quattro domini legati da filamenti flessibili.
In basso c'è il dominio GLA che possiede nove acidi glutammici modificati, chiamati CGU (gamma Carbossi Glutammic acid) nel file PDB. Questi amminoacidi modificati hanno un gruppo carbossilico acido extra che intrappola gli ioni calcio. Gli ioni interagiscono con la superficie della membrana cellulare aiutando il fattore VII a trovare il fattore di tessuto.
Il dominio superiore del fattore VII è un enzima proteolitico che ha il compito di tagliare il fattore X. Questo dominio assomiglia molto ad altre proteasi alla serina come la tripsina (mdm 10-2003) e la trombina (mdm 1-2002).
Nel mezzo ci sono due piccoli domini che aiutano nel riconoscimento del fattore di tessuto.
La piccola molecola in verde è un inibitore (D-fenilalanina) che blocca il sito attivo e quindi si comporta come un anticoagulante che impedisce la cascata di eventi della coagulazione del sangue.

















Bibliografia

H. R. Roberts, D. M. Monroe, M. Hoffman (2006) Molecular biology and biochemistry of the coagulation factors and pathways of hemostasis. Chapter 106 in: Williams Hematology, Seventh Edition. McGraw-Hill.