Molecola del Mese
di David S. Goodsell
trad di Mauro Tonellato

Recettore dei Linfociti-T


Molecola del Mese di Marzo 2005

Recettore dei linfociti-T
I virus sono uno dei pericoli più grandi che dobbiamo affrontare nella vita di tutti i giorni, per questo il nostro sistema immunitario dispone di tecniche molto efficaci per combatterli. Le nostre cellule chiedono aiuto quando vengono infettate, esponendo piccoli frammenti di proteine virali sulla loro superficie. Quando il sistema immunitario trova questi peptidi virali, uccide immediatamente la cellula infetta e con essa i virus che contiene. Il mese scorso abbiamo visto che una cellula infetta espone i peptidi virali usando l'MHC, il complesso maggiore di istocompatibilità (mdm 2-1005). Questo mese prenderemo in esame il recettore dei linfociti-T, la proteina che riconosce questi peptidi virali.

Pattugliamento anti-virus
I linfociti-T killer sono le forze di polizia che pattugliano il corpo in cerca di cellule infette. I recettori dei linfociti-T si trovano sulla superficie dei linfociti-T e si legano saldamente ai peptidi virali esposti dal MHC, il complesso maggiore di istocompatibilità. Ogni linfocita-T ha un suo proprio tipo di recettore che riconosce un particolare tipo di peptide. Il sistema immunitario crea una vasta raccolta di linfociti-T diversi, ognuno con un recettore diverso, così siamo protetti contro molti tipi di infezione. Questi tipi diversi di linfociti-T sono creati come linfociti-T maturi. Quando una cellula staminale si trasforma in un linfocita-T, rimescola i propri geni per formare un recettore dei linfociti-T casuale, unico. Poi, attraverso un processo di selezione che avviene nel timo, vengono distrutti tutti i linfociti-T che dimostrano di riconoscere le nostre normali proteine, mentre sopravvivono solo quelli che riconoscono sequenze proteiche estranee.

Braccia dell'anticorpo
I recettori dei linfociti-T, come quello mostrato qui (file PDB 1tcr) sono simili ad un braccio di un anticorpo (mdm 9-2001). Come gli anticorpi, sono composti di due catene. Il sito di legame è sulla punta della molecola, ed è formato da più avvolgimenti della catena della proteina. Nei recettori di linfociti-T diversi, gli amminoacidi di queste regioni sono molto diversi , così queste sono dette regioni di ipervariabilità. Le due catene terminano ad una estremità con un segmento che attraversa la membrana, collegando il recettore alla superficie della cellula. Queste porzioni sono mostrate qui in modo schematico, perchè sono state rimosse quando la struttura del cristallo è stata determinata ai raggi X.

Linfociti-T e AIDS
L'importanza di questo sistema diviene chiara quando osserviamo quello che accade quando non funziona più. Il virus dell'HIV infetta di preferenza i linfociti-T, attaccando lo stesso sistema che ci protegge dai virus. Senza trattamento farmacologico, il virus attacca inesorabilmente i linfociti-T, svuotando il sistema immunitario. Quando il numero di linfociti-T diventa troppo basso, l'individuo infetto entra nell'AIDS conclamato. A questo punto diventa suscettibile a molte infezioni, dato che il sistema immunitario non è più abbastanza forte per sconfiggere gli invasori.

Stretta di Mano Molecolare
Il linfocita-T deve ora uccidere la cellula infetta. Per assicurarsi che questa sentenza di morte sia eseguita, il linfocita-T si lega alla cellula infetta con un particolare legame che assomiglia ad una stretta di mano. Il primo contatto avviene tra il recettore dei linfociti-T ed il complesso MHC-peptide (nella figura qui a lato il peptide rosso). Poi, le molecole di adesione CD si legano alle altre porzioni del MHC, rinforzando l'interazione.
Due tipi di interazione sono mostrati qui a fianco.
L'MHC di classe I, che si trova sulla superficie della maggior parte delle nostre cellule, interagisce con i recettori dei linfociti-T e con le molecole di adesione CD8 sui linfociti-T killer.
L'MHC di classe II si trova principalmente sulle cellule specializzate nel trovare proteine pericolose. Interagisce con i recettori dei linfociti-T e con le molecole di adesione CD4 su altri linfociti chiamati linfociti-T helper (che incentivano il sistema immunitario).
Tutte queste proteine sono collegate alle membrane della cellula da catene flessibili, così possono muoversi e ruotare per realizzare queste interazioni complesse. Questa figura è stata realizzata usando cinque strutture PDB: 1akj, 1bd2, 1fyt, 1jl4 e 1wio.

Esplorando la Struttura
Negli archivi PDB sono disponibili molte strutture che mostrano l'interazione del recettore dei linfociti-T col complesso MHC-peptide. Qui a lato sono illustrate due tra le prime strutture ottenute (file PDB 1bd2 e 2ckb).
Il recettore dei linfociti-T è in alto, il complesso MHC è in basso ed il peptide è mostrato con piccole sfere in centro. Il recettore dei linfociti-T interagisce col peptide e con la faccia superiore della proteina dell'MHC. Notate che queste due strutture sono simili, ma che il recettore dei linfociti-T si è un po' spostato per realizzare una interazione ottimale coi i due diversi peptidi.


















Bibliografia

P. Anton van der Merwe and S. J. Davis (2003) Molecular Interactions Mediating T Cell Antigen Recognition. Annual Review of Immunology 21, 659-684.

J. Hennecke and D. C. Wiley (2001) T Cell Receptor-MHC Interactions Up Close. Cell 104, 1-4.

A. W. Goldrath and M. J. Bevan (1999) Selecting and Maintaining a Diverse T-cell Repertoire. Nature 402, 255-262.