Molecola del Mese
di David S. Goodsell
trad di Mauro Tonellato

Complesso Maggiore di
Istocompatibilità


Molecola del Mese di Febbraio 2005

Complesso Maggiore di Istocompatibilità
I virus sono nemici insidiosi, per questo dobbiamo avere più strategie difensive per combatterli in modo efficace. Gli anticorpi sono la nostra prima linea di difesa, si legano ai virus e inducono le cellule del sangue a distruggerli. Ma cosa accade se i virus riescono ad eludere questa difesa ed entrano nelle cellule? A questo punto gli anticorpi non hanno più la possibilità di incontrarli ed i virus sono al sicuro... ma non completamente.
Ogni cellula nucleata ha una seconda linea di difesa che usa per segnalare al sistema immunitario che c'è qualche cosa di sbagliato al suo interno. Le cellule eliminano in continuazione le loro vecchie proteine tagliandole in pezzi ed espongono poi alcuni di questi frammenti sulla loro superficie. Questi piccoli peptidi si legano al MHC, il complesso maggiore di istocompatibilità, che trattiene i peptidi e permette al sistema immunitario di esaminarli. In questo modo, il sistema immunitario può controllare quello che sta succedendo all'interno della cellula. Se tutti i peptidi esposti sulla superficie della cellula sono normali, il sistema immunitario la lascia in pace. Ma se c'è un virus che si sta moltiplicando al suo interno, allora molte delle molecole del MHC portano peptidi insoliti che provengono dalle proteine virali, e quindi il sistema immunitario uccide la cellula.

Esporre i Peptidi
Come molte proteine del sistema immunitario, MHC è composto di più parti funzionali connesse da giunture flessibili. La struttura mostrata qui (file PDB 1hsa) mostra solo la parte che si trova all'esterno della cellula. La grande catena arancione ha un incavo nella parte superiore che si lega al peptide (rosso). Una catena più piccola (rosa) stabilizza la struttura. Nella proteina completa, la catena arancione si estende verso il basso e attraversa la membrana cellulare (grigia), ancorando la proteina alla superficie della cellula. Questa porzione della molecola, però, è troppo flessibile per essere studiata con la cristallografia a raggi X e quindi è stata rimossa per ottenere questa struttura.

MHC in Azione
L'azione urticante dell'edera velenosa è causata dal sistema MHC. Le resine sulle foglie dell'edera velenosa reagiscono con le proteine della pelle. Queste cellule avvelenate tagliano le proteine modificate e ne espongono i frammenti usando le molecole MHC. L'eruzione cutanea e il prurito si scatenano quando il sistema immunitario attacca queste cellule della pelle.
Anche più grave è la reazione di rigetto provocata dal MHC in seguito ai trapianti di pelle e di organo. E' questo che ha dato il nome alla proteina: il termine istocompatibilità si riferisce alla difficoltà di trovare tessuti compatibili tra donatore e paziente che consentano di realizzare un trapianto. Ogni persona ha un proprio insieme di molecole MHC. Ce ne sono un centinaio di tipi diversi, ma ogni persona ne ha solamente quattro tipi (due da ogni genitore). Se si trapianta un pezzo di pelle che ha un insieme diverso di tipi MHC, questi indurranno il sistema immunitario a distruggere le cellule. Quindi il trucco sta nel trovare un donatore compatibile, per esempio un parente, che abbia un insieme simile di molecole MHC.

Il Collegamento col Cancro
Ci sono sempre più prove che dimostrano che il sistema MHC è importante anche nella lotta del nostro corpo contro il cancro. Le cellule cancerose, come quelle normali, espongono frammenti delle loro proteine sulla superficie. Quindi, se qualcuna di queste proteine contiene mutazioni cancerose riconoscibili, questo costituisce un segnale per il sistema immunitario che qualche cosa non va e lo induce a distruggere le cellule.

Tipi e Terminologia
Nel nostro corpo ci sono due tipi principali di MHC. L'MHC di classe I, discusso qui sopra, si trova sulla superficie delle cellule nucleate, dove ci protegge dalle infezioni virali. Un esempio è illustrato qui a fianco sulla sinistra, (file PDB 1hsa).
L'MHC di classe II, invece, si trova nelle cellule specializzate che presentano un antigene e hanno il compito di raccogliere proteine in giro per il corpo ed attivare il sistema immunitario quando trovano un peptide strano da esporre.
Come l'MHC di classe I, anche l'MHC di classe II si trova legato alla superficie della cellula e possiede una tasca per legare ed esporre piccoli peptidi. E' comunque diverso in alcuni dettagli. Entrambe le catene dell'MHC di classe II hanno porzioni che attraversano la membrana ed inoltre il sito di legame si trova in un incavo tra le due catene. Un esempio è mostrato qui a destra (file PDB 1dlh).
Come accade spesso per le cose scientifiche, c'è anche una precisa terminologia da conoscere: le molecole MHC umane di classe II vengono spesso chiamate HLA, da human leucocyte antigens, antigeni leucocitari umani.




Una Famiglia di Avvolgimenti
Molte proteine del sistema immunitario possiedono al loro interno un dominio a forma di sandwich ripetuto più volte con lo stesso tipo di avvolgimento, composto da due strati sovrapposti di strutture beta a foglietto pieghettato (frecce a forma di nastro nella figura qui a lato) tenuti insieme da un ponte disolfuro (sfere gialle) tra due amminoacidi di cisteina posti nel centro. Questa struttura caratteristica si presenta in modo ricorrente in molte proteine del sistema immunitario. Tre esempi sono mostrati qui sopra:
sulla sinistra, il recettore di un linfocita T (file PDB 1tcr) che ha quattro di questi domini;
al centro si può vedere un anticorpo (file PDB 1igt) con 12 di questi domini;
sulla destra c'è il MHC (file PDB 2hla) con due di questi domini.
La somiglianza tra le sequenze degli amminoacidi che formano queste porzioni proteiche compatte indica che molte proteine del sistema immunitario si sono evolute a partire da una stessa proteina capostipite.









Esplorando la Struttura
Il sistema MHC nel suo complesso pone un problema: ogni cellula ha migliaia di peptidi diversi da esporre, ma costruisce solo pochi tipi di MHC. La soluzione a questo enigma è venuta osservando le strutture di MHC con peptidi diversi.
Le due strutture mostrate qui a fianco (file PDB 2vaa sulla sinistra e file PDB 2vab sulla destra) contengono peptidi di due virus diversi legati allo stesso MHC. Un'altra serie simile è disponibile nei file PDB 1hhg, 1hhh, 1hhi, 1hhj, e 1hhk.
Guardando queste strutture, si può vedere che il peptide, lungo nove amminoacidi, è tenuto in una conformazione distesa in un incavo tra due lunghe alfa eliche, come è mostrato nelle due immagini superiori. La proteina MHC afferra il peptide per le due estremità e per una tirosina nel centro, come indicato dagli asterischi gialli. Si noti che queste tre posizioni sono simili nelle due strutture. Il peptide è ancorato al MHC in questi punti, ma gli altri amminoacidi sono rivolti all'esterno, lontano dalla proteina.
Il mese prossimo, prenderemo in esame i Linfociti T (mdm 3-2005) per vedere come il sistema immunitario riconosce queste porzioni esposte dei peptidi.