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Molecola del mese
di febbraio 2026
Alla scoperta della diversità degli istoni lungo la scala evolutiva
 Introduzione
Tutta la vita cellulare conosciuta sulla Terra immagazzina le proprie
informazioni genetiche sotto forma di lunghi filamenti di DNA che devono
essere strettamente impacchettati per poter essere contenuti all'interno
delle cellule.
Ogni cellula umana contiene quasi 2 metri di DNA genomico, che devono
essere compattati per entrare in un nucleo di circa 6 micron di diametro.
Questo impressionante livello di compattazione è ottenuto attraverso
l'azione di proteine chiamate istoni.
In tutti gli eucarioti, il DNA genomico è avvolto attorno agli
istoni, formando strutture note come nucleosomi.
I nucleosomi interagiscono tra loro e con altre proteine per formare
strutture cromatiniche di ordine superiore, consentendo un denso impacchettamento
del DNA all'interno del nucleo.
L'albero evolutivo della vita si divide in tre rami principali:
gli eucarioti, organismi con cellule dotate di nucleo (includono
piante, animali e funghi)
gli archea, procarioti (senza nucleo) unicellulari, che vivono
spesso in ambienti estremi
i batteri, procarioti unicellulari diffusi ovunque.
Un gran numero di innovazioni molecolari è condiviso tra tutti
questi rami. Gli istoni, tuttavia, sono stati a lungo considerati esclusivi
della linea evolutiva eucariotica. Ma studi recenti hanno dimostrato
che gli istoni esistono nella maggior parte degli archea e in alcune
cellule batteriche, facendo luce sui meccanismi di impacchettamento
del DNA e sollevando al contempo nuove domande sull'evoluzione degli
istoni stessi.
Gli istoni negli eucarioti e negli archea
Negli eucarioti esistono quattro istoni di base: H2A, H2B, H3
e H4. Questi formano un ottamero costituito da quattro coppie
di eterodimeri, due H2A-H2B e due H3-H4 (mostrati nell'immagine sopra
in verde, file pdb 1aoi).
Nel nucleosoma, gli istoni carichi positivamente stabiliscono numerosi
contatti con la catena del DNA, carica negativamente, in modo non specifico
per la sequenza. Tutti gli istoni eucariotici mostrano un'elevata conservazione
strutturale e condividono un motivo comune chiamato ripiegamento
istonico, costituito da tre alfa eliche collegate da corti filamenti.
Studi strutturali hanno dimostrato che alcune linee evolutive di archea
codificano istoni con una notevole somiglianza strutturale con gli istoni
eucariotici. Gli istoni dell'archea termofilo Methanothermus fervidus,
chiamati HMfA e HMfB, possiedono il canonico ripiegamento istonico,
dimerizzano e interagiscono con il DNA in modo molto simile agli istoni
eucariotici (mostrati in arancione nell'immagine sopra, file pdb 5t5k).
Tuttavia, si osservano anche differenze significative. HMfA e HMfB condividono
un'elevata somiglianza di sequenza l'uno con l'altro e formano facilmente
sia omodimeri che eterodimeri strutturalmente equivalenti. Di conseguenza,
invece di costruire nucleosomi formati da ottameri, i dimeri HMfA e
HMfB possono oligomerizzare per formare lunghi assemblaggi super-elicoidali
chiamati iper-nucleosomi.
HMfA e HMfB sono inoltre privi delle lunghe code non strutturate presenti
negli istoni eucariotici.
Sebbene sia stato completato solo un numero limitato di studi strutturali
sugli istoni degli archea, le analisi genomiche suggeriscono che la
maggioranza dei genomi degli archea codifichi proteine istoniche e che
queste sequenze siano molto più diverse di quelle trovate negli
eucarioti. Questa diversità suggerisce che studi futuri riveleranno
nuovi assemblaggi istone-DNA e forniranno ulteriori approfondimenti
sull'evoluzione degli istoni eucariotici.
Gli istoni nei batteri
Sorprendentemente, gli istoni (definiti in senso lato come proteine
che contengono un ripiegamento istonico e legano il DNA) sono
stati recentemente individuati anche nei batteri.
Cercando proteine che contengano il ripiegamento istonico in un ampio
database di genomi batterici, i ricercatori hanno identificato una proteina,
chiamata Bd0055 o HBb, in Bdellovibrio bacteriovorus, un batterio
ubiquitario presente nel suolo e negli ambienti acquatici.
Studi strutturali hanno dimostrato che Bd0055 forma dimeri in grado
di legarsi al DNA con una di due distinte modalità (mostrate
qui sotto).
Il legame con il DNA può avvenire con la porzione di testa
dell'istone (file pdb 8fw7 e 9ezz),
mostrata nell'immagine al centro.
Oppure con la porzione centrale mostrata sulla destra (file pdb
9f0e).
Entrambe queste modalità producono una scarsa curvatura del DNA.
. 
Al momento non è chiaro come Bd0055 interagisca e influenzi l'organizzazione
del DNA nella cellula batterica.
Studi biochimici e di simulazione al computer
suggeriscono che i dimeri di Bd0055 potrebbero essere in grado di utilizzare
entrambe le superfici di legame contemporaneamente per curvare il DNA.
E' stato anche proposto che Bd0055 possa formare un rivestimento denso
di proteine attorno al DNA tramite la modalità di legame di testa
come si vede qui sotto dove il filamento di DNA è evidenziato
in giallo..
. . . . 
Questa, invece è una rappresentazione ravvicinata del legame
dell'istone batterico col DNA che sfrutta la parte centrale dell'istone.
. . . . . . . . . . 
Recenti analisi bioinformatiche hanno identificato ulteriori istoni
batterici, tra cui HLp, una proteina contenente un ripiegamento
istonico espressa da Leptospira perolatii, un batterio Gram-negativo
a forma di spirale.
Studi strutturali hanno dimostrato che HLp forma tetrameri in
grado di legarsi al DNA in almeno due modi distinti (mostrati in rosso
porpora qui sotto, file pdb 9qt1 e 9qt2).
Ulteriori esperimenti in vitro e al computer suggeriscono che il DNA
possa avvolgersi attorno ai tetrameri HLp in modo simile ai nucleosomi
eucariotici.
. 
Sebbene la scoperta degli istoni batterici sia interessante, sembra
che gli istoni siano rari nei batteri. Si stima che solo circa il 2%
dei genomi batterici sequenziati contenga proteine con un ripiegamento
istonico. I batteri si affidano in gran parte a una classe di Proteine
Associate al Nucleoide (NAP, Nucleoid-Associated Proteins) per condensare
il loro DNA genomico in una piccola regione della cellula, definita
nucleoide.
I batteri in cui è stata riscontrata l'espressione di istoni
esprimono anche NAP, e il modo in cui istoni batterici e NAP possano
collaborare per organizzare il DNA è attualmente sconosciuto.
Esplorando la Struttura
Confronto tra istoni di eucarioti, archea e batteri.
. . . . . . . . . . .
Qui sono mostrati uno accanto all'altro tre esempi di istoni legati
al DNA di tre cellule diverse: di un eucariota, di un archea e di un
batterio.
Il primo è un nucleosoma della rana artigliata africana Xenopus
laevis (file pdb 1aoi),
Il secondo è un un segmento di un iper-nucleosoma dell'archea
Methanothermus fervidus (file pdb 5t5k).
Il terzo mostra la proteina HLp legata al DNA del batterio Leptospira
perolatii (file pdb 9qt1).
Mentre i primi due esempi mostrano un DNA avvolto a spirale attorno
agli istoni, il terzo, quello batterico, mostra due filamenti di DNA
che si sono avvicinati con una leggera deformazione attorno all'istone,
senza piegarsi a spirale.
Spunti per ulteriori esplorazioni
Scopri di più sul nucleosoma eucariotico e sul DNA.
Il cisplatino
(mdm 3-2021) è una piccola molecola utilizzata per il trattamento
del cancro che modifica la conformazione del DNA e causa la morte cellulare.
 Bibliografia
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