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Molecola del Mese di Novembre 2007 I batteri usano i trasportatori della resistenza multifarmaco per pompare farmaci e molecole tossiche fuori dalla cellula  IntroduzioneDa quando, durante la seconda guerra mondiale, si è cominciato ad usare la penicillina (mdm 05/2002) come antibiotico, le infezioni batteriche fanno molto meno paura. Da allora sono stati sviluppati tanti nuovi antibiotici, alcuni isolati da fonti naturali, altri ottenuti per sintesi chimica, questo ha fornito ai medici un vasto arsenale di farmaci per combattere le infezioni. I batteri, però, sono organismi in grado di evolversi velocemente, quindi hanno sviluppato varie strategie di resistenza. In alcuni casi hanno imparato a distruggere direttamente i farmaci antibiotici, per esempio alcuni batteri sintetizzano enzimi chiamati beta-lattamasi (mdm 7-2015) capaci di spezzare la molecola di penicillina. Altri batteri hanno modificato la struttura delle loro molecole che venivano attaccate dagli antibiotici diventando così immuni a quei farmaci. Per esempio, il batterio Stafilococco usa nuovi enzimi resistenti per costruire la parete cellulare. Infine, quando questi metodi non sono sufficienti, i batteri hanno un'altra strategia di resistenza di tipo generale. Costruiscono speciali pompe in grado di trasportare fuori dalla cellula gli antibiotici prima che questi possano svolgere il loro compito ed uccidere il batterio. Pompe per farmaci I trasportatori multifarmaco intercettano i farmaci che cercano di entrare attraverso la membrana cellulare e li rimandano indietro, fuori dalla cellula. Il trasportatore mostrato qui a fianco è chiamato Sav 1866 (file PDB 2onj) e si trova nel batterio Stafilococco. Questa proteina è composta di due subunità identiche unite tra loro per formare un tunnel. Quando i farmaci entrano nel tunnel, due molecole di ATP (sfere colorate) vengono idrolizzate sul fondo della porzione larga, questo provoca un movimento a forbice che fa aprire il tunnel verso la parte esterna e fa uscire il farmaco. Questa struttura rappresenta la proteina Sav nel suo stadio finale, con la forbice aperta, pronta a rilasciare il farmaco verso l'alto, all'esterno della membrana cellulare, mostrata con tratteggi. Difendere le cellule Nell'uomo esiste una molecola molto simile, chiamata glicoproteina-P, che trasporta i farmaci fuori dalle cellule. Si trova sulla superficie delle cellule del sistema digerente dove ha il compito di proteggerci dalle molecole tossiche che assumiamo con la dieta. La glicoproteina-P si trova anche sulla superficie interna dei vasi sanguigni del cervello dove forma una seconda linea di difesa per proteggere il cervello. Questa proteina è simile al trasportatore Sav dello Stafilococco, ma è composta da una sola, lunga catena invece che da due subunità identiche. E' in grado di trasportare una grande varietà di farmaci come la ciclosporina-A, steroidi come l'idrocortisone, gli inibitori della proteasi usati per trattare le infezioni da HIV. Purtroppo però trasporta anche molti farmaci antitumorali e questo pone seri problemi ai pazienti ammalati di cancro. Inoltre, le cellule cancerose, come i batteri, mutano molto velocemente e, se riescono a sovraesprimere questo trasportatore, possono diventare resistenti alla chemioterapia.  Trasportatori
di ogni forma e dimensioneI batteri hanno sviluppato molti tipi di trasportatori multifarmaco per proteggersi dagli antibiotici naturali e da quelli usati dall'uomo nelle terapie. Alcuni utilizzano il movimento a forbice prodotto dalla scissione di ATP come Sav 1866, e assomigliano ai trasportatori che spingono altre molecole come lipidi e vitamine attraverso le membrane cellulari. Altri sono più semplici, come EmrD di Escherichia coli (file PDB 2gfp) che è una piccola pompa di membrana che è azionata dal flusso di ioni idrogeno attraverso la proteina. Altri ancora sono molto più complessi. Il trasportatore AcrB (file PDB 1iwg) spinge i farmaci fuori dalla membrana interna di Escherichia coli e li dirige verso un tubo formato da TolC (file PDB 1ek9) che li trasporta attraverso la membrana esterna della cellula. La proteina AcrA (file PDB 2f1m) forma un anello che connette AcrB e TolC, legando così l'intero complesso per formare un solo lungo tubo.
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Esplorando
la struttura
Il
primo sito (1) ha il farmaco (arancione) legato al suo interno.
Bibliografia