Molecola del Mese
di David S. Goodsell
e di Mauro Tonellato

Ricina


Molecola del Mese di Maggio 2013
Parole chiave: tossina, bioterrorismo, ribosoma, depurinazione, farmaci antitumorali

Introduzione
La ricina è una proteina tossica, è una delle tossine più letali che siano mai state scoperte, infatti una singola molecola di ricina può uccidere un'intera cellula. E' anche una tossina molto comune. Viene sintetizzata dalla pianta del ricino, che si può trovare spesso nei giardini come pianta ornamentale dalle grandi foglie a forma di stella e strani fiori rosa e bianchi. La pianta del ricino cresce anche spontanea in molte aree del mondo ed è coltivata per l'olio che si ricava dai suoi semi a forma di fagiolo. La tossina è contenuta nei semi, la dose mortale per l'uomo è di soli 0,2 mg, una quantità che si può ricavare da otto semi.








Intenzioni omicide
La ricina può essre molto pericolosa se usata come arma nella guerra biologica e nel bioterrorismo. E' facilmente ottenibile pura in grandi quantità dai semi di ricino, ma, per fortuna, è difficilmente utilizzabile per uccidere grandi gruppi di persone. Tuttavia è stata usata in attacchi mirati. Il caso più famoso è accaduto a Londra nel 1978 quando Georgi Markov, un dissidente bulgaro che lavorava per la BBC, è stato assassinato con una piccola scheggia di legno avvelenata di 1 mm sparata con un ombrello modificato. Più recentemente polvere di ricina è stata trovata in alcune lettere spedite a senatori americani e alla Casa Bianca. Questi attacchi erano pericolosi, infatti la polvere di ricina è mortale anche per semplice inalazione.

Tossina in due parti
La ricina usa una strategia molto efficace per uccidere, simile a quella di altre tossine batteriche e vegetali come la tossina del colera, (mdm 9-2005). La ricina è composta di due catene proteiche, come si vede nella figura qui a lato (codice PDB 2aai). La catena A (rossa) è quella citotossica, la catena B (blu) aiuta la tossina ad entrare nella cellula bersaglio. Quando una persona è avvelenata, milioni di molecole di ricina si legano ai carboidrati sulla superficie delle cellule e cercano di far entrare la porzione tossica. La maggior parte delle tossine non riesce a raggiungere il citoplasma, ma ne basta una sola per uccidere la cellula. Viene rotto un ponte disolfuro (mostrato in giallo) tra le due catene e la catena A entra nel citoplasma dove disattiva 1500 ribosomi al minuto e così uccide la cellula.

Attaccare i Ribosomi
La ricina attacca il tallone d'Achille dei ribosomi, un tratto chiamato segmento sarcina/ricina che è essenziale per l'interazione dei ribosomi con i fattori di allungamento (mdm 09-2006). La ricina elimina una singola base di adenina all'estremità del segmento, e questo è sufficiente per disattivare il ribosoma per sempre. E' per questo che la ricina è così incredibilmente tossica: può saltare da un ribosoma all'altro distruggendoli tutti uno alla volta fino a quando nella cellula la sintesi proteica (che è promossa dai ribosomi) è completamente bloccata. Qui a fianco è mostrata la subunità maggiore del ribosoma di lievito (codici PDB 3u5d e 3u5e), con il segmento sarcina/ricina evidenziato in giallo e l'adenina bersaglio in rosso.



















Il Riscatto della Ricina

La ricina è mortale, ma, se usata in modo appropriato può avere anche effetti benefici. Per esempio, i ricercatori hanno creato un nuovo tipo di molecola terapeutica chiamata immunotossina che combina la capacità di riconoscere il bersaglio tipica degli anticorpi (catena gialla, codice PDB 1igt) con la tossicità della catena A della ricina (rossa). L'anticorpo è scelto per legarsi in modo selettivo alle cellule cancerose, portando così la tossina direttamente sulle cellule tumorali che si vogliono distruggere.





















Esplorando la Struttura
Dato che la ricina può essere molto pericolosa per la nostra sicurezza, i ricercatori stanno cercando di scoprire nuove tecniche per difenderci da questa tossina. Le due molecole mostrate qui sotto sono vaccini sperimentali che sono stati progettati per indurre una risposta immunitaria contro la ricina. I vaccini sono stati costruiti a partire dalla ricina, anzi da una ricina modificata per renderli meno tossici. Se avranno successo questi vaccini verranno usati per proteggere il personale più a rischio come i militari e i civili più esposti.



Per paragonare questi due vaccini sperimentali con la tossina attiva, passate col mouse sulle due figure qui sopra.
Sulla sinistra è mostrato il vaccino RiVax (codice PDB 3srp) che è costituito da una proteina simile alla catena A originale (codice PDB 2aai), ma con due amminoacidi cambiati per renderla meno tossica.
Sulla destra si vede il vaccino RTA1-33/44-198 (codice PDB 4imv ) che è costituito da una catena più corta della precedente che contiene anche un ponte disolfuro in una posizione diversa (giallo). Le porzioni invariate sono comunque molte e sono sufficienti per scatenare la risposta immunitaria tipica dei vaccini.

Spunti per Ulteriori Esplorazioni
- I ricercatori stanno cercando piccole molecole inibitrici da usare come farmaci capaci di legarsi al sito attivo della ricina e bloccarne l'azione.
- La ricina è una glicoproteina che possiede molte catene di carboidrati sulla sua superficie ed è stabilizzata da più ponti disolfuro. Cercate queste caratteristiche nelle molecole di ricina presnti negli archivi PDB.


Bibliografia
- R. B. Reisler & L. A. Smith (2012) The need for continued development of ricin countermeasures. Advances in Preventive Medicine DOI 10.1155/2012/149737.
- F. Musshoff & B. Madea (2009) Ricin poisoning and forensic toxicology. Drug Testing and Analysis DOI 10.1002/dta.27.
- R. J. Kreitman (2006) Immunotoxins for targeted cancer therapy. AAPS Journal 8, E532-E551.
- J. Audi, M. Belson, M. Patel, J. Schier & J. Osterloh (2005) Ricin poisoning, a comprehensive review. Journal of the American Medical Association 294, 2342-2351.
- J. M. Lord, L. M. Roberts & J. D. Robertus (1994) Ricin: structure, mode of action, and some current applications. FASEB Journal 8, 201-208.


Codici PDB Correlati
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