Molecola del Mese
di David S. Goodsell
trad di Mauro Tonellato

Citocromo p450


Molecola del Mese di Ottobre 2006

Citocromo p450
Se abbiamo mal di testa e prendiamo un farmaco per combattere il dolore, scopriremo che il suo effetto scompare entro qualche ora. Questo accade perchè abbiamo un sistema di eliminazione delle tossine che individua le sostanze chimiche estranee, come i farmaci, e le espelle dal nostro corpo. Questo sistema combatte tutti i tipi di sostanze chimiche indesiderate che abbiamo assunto per bocca o respirando, compresi i farmaci, i veleni vegetali, le sostanze cancerogene prodotte nel cibo durante la cottura e gli inquinanti presenti nell'ambiente. Gli enzimi citocromo p450 sono la nostra prima linea di difesa in questa battaglia chimica.

Aggiungere ossigeno
Gli enzimi citocromo p450 trovano le molecole estranee e vi aggiungono atomi di ossigeno. Nella maggior parte dei casi, questo ha l'effetto di renderle più solubili in acqua e quindi più facilmente eliminabili dal corpo. L'ossigeno aggiunto diventa un facile punto di aggancio per altri enzimi disintossicanti che così possono afferrare, modificare ulteriormente e distruggere queste molecole tossiche. La strategia di aggiungere ossigeno è chimicamente astuta e gli enzimi citocromo p450 usano uno strumento molecolare potente per realizzarla: l'atomo di ferro di un gruppo eme.

Citocromo p450 ovunque
Gli enzimi citocromo p450 si trovano in tutti gli organismi. Ogni organismo sintetizza molti enzimi citocromo p450 ognuno dei quali agisce su una diversa classe di molecole. I batteri ne hanno circa 20 forme diverse e noi ne possediamo circa 60. Le piante ne possiedono centinaia, questo perchè producono strani pigmenti e tossine per difendersi. Molte delle reazioni necessarie per sintetizzare queste molecole vengono realizzate da particolari enzimi citocromo p450.

Una Lama a Doppio Taglio
La molecola mostrata qui è CYP3A4 (file PDB 1w0e e 2j0d), il citocromo p450 che svolge il ruolo principale nella eliminazione dei farmaci dal nostro corpo. Si stima che questo enzima sia attivo su circa la metà dei farmaci conosciuti. Per esempio, modifica l'antibiotico eritromicina, mostrato in blu nella figura qui a fianco. E' in grado di eliminare farmaci diversi come codeina, diazepam (Valium), paclitaxel (Taxol), e molti farmaci anti-HIV.
In alcuni casi, tuttavia, la reazione realizzata dagli enzimi citocromo p450 può essere più dannosa che utile. Per esempio, CYP3A4 è in parte responsabile della tossicità di forti dosi di acetamminofene (Tylenol). La forma modificata dell'acetamminofene è pericolosamente reattiva, ma viene normalmente eliminata in breve tempo da altri enzimi disintossicanti. Quando però il dosaggio di acetamminofene è troppo elevato, la concentrazione dell'intermedio reattivo può salire a livelli pericolosi.

Prescrizioni e p450
I medici devono tener conto degli enzimi citocromo p450 quando prescrivono dei farmaci. Per esempio, vi sarà capitato di leggere le avvertenze sulle prescrizioni che raccomandano di non bere succo di pompelmo se dovete assumere un certo farmaco. Il pompelmo, infatti, contiene dei flavonoidi che inibiscono gli enzimi citocromo p450. Questo rallenta lo smaltimento dei farmaci che possono produrre così effetti più intensi di quelli che il medico si aspettava.

Maghi della Sintesi
Gli enzimi citocromo p450 svolgono un ruolo essenziale anche nella sintesi di alcuni normali composti cellulari. Per esempio particolari enzimi citocromo p450 realizzano alcuni passaggi della sintesi di steroidi, vitamina A e D, e di molecole lipidiche di segnalazione (prostaglandine, trombossani, leucotreni, tutti derivati dell'acido arachidonico). L'enzima di sinistra, mostrato qui a fianco, è un citocromo p450 di fungo che realizza uno dei passaggi della sintesi degli steroidi (file PDB 1ea1). Un enzima simile nelle nostre cellule è necessario per la sintesi del colesterolo. Il complesso enzimatico sulla destra fornisce gli elettroni per la reazione (file PDB 1e6e).


Esplorando la Struttura
Il citocromo p450 più studiato è un enzima batterico che aggiunge ossigeno alla canfora. Due strutture di questo enzima sono illustrate qui.
La struttura sulla sinistra (file PDB 3cpp) mostra un enzima avvelenato con monossido di carbonio CO. Notate che, al posto dell'ossigeno O
2, sull'atomo di ferro (grossa sfera arancione al centro dell'eme) è legata una molecola di monossido di carbonio. La canfora, legata subito sopra l'eme, non può quindi reagire con l'ossigeno. Questo ci permette di osservare la canfora nel sito attivo prima che avvenga la reazione con l'ossigeno.
La struttura sulla destra (file PDB 1noo) illustra un enzima normale e mostra la canfora dopo che ha subito la reazione con l'ossigeno. L'atomo di ossigeno che si è sommato alla canfora è quello rosso che si trova sopra il ferro dell'eme. Il secondo atomo di ossigeno (sull'eme era legato O
2) è stato rilasciato come molecola di acqua H2O.
Se cercate negli archivi PDB potete trovare dozzine di strutture di citocromo p450 che mostrano una varietà di molecole diverse legate nel piccolo sito attivo e che mostrano diversi stadi di reazione.


Bibliografia

F. P. Guengerich (2001) Common and Uncommon Cytochrome p450 Reactions Related to Metabolism and Chemical Toxicity. Chemical Research in Toxicology 14, 611-650.

P. Anzenbacher and E. Anzenbacherova (2001) Cytochromes p450 and Metabolism of Xenobiotics. Cellular and Molecular Life Sciences 58, 737-747.

F. P. Guengerich (1993) Cytochrome p450 Enzymes. American Scientist 81 (Sept-Oct), 440-447