Molecola del Mese
di David S. Goodsell
trad di Mauro Tonellato

Insulina


Molecola del Mese di Febbraio 2001

Un Messaggero Molecolare
Le nostre cellule comunicano usando una specie di sistema postale molecolare: il sangue è il servizio postale e gli ormoni sono le lettere. L'insulina è uno degli ormoni più importanti, porta messaggi che descrivono la quantità di zucchero disponibile di momento in momento nel sangue. L'insulina è sintetizzata nelle cellule endocrine del pancreas e viene aggiunta al sangue dopo i pasti quando i livelli di zucchero aumentano. Questo segnale si diffonde in tutto il corpo: ai muscoli , al fegato e alle cellule adipose. L'insulina dice a questi organi di prendere il glucosio dal sangue per utilizzarlo nella produzione di energia, per immagazzinarlo sotto forma di glicogeno o di grasso.

Avvolgere Proteine Piccole
L'insulina è una piccola proteina e questo la rende un messaggero ancora più efficiente, infatti, essendo piccola, si può muovere rapidamente attraverso il sangue e si può legare facilmente ai recettori sulla superficie delle cellule. Le proteine piccole però pongono un problema alla cellula: è difficile farle avvolgere su se stesse nel modo corretto perchè la loro struttura non è abbastanza stabile. La cellula risolve questo problema sintetizzando una catena proteica più lunga che può avvolgersi fino ad assumere la struttura corretta. Il pezzo addizionale viene poi tagliato via, lasciando due piccole catene avvolte nel modo voluto. Queste due catene sono evidenziate in blu e verde nella figura qui a destra in basso. Le figure qui a destra rappresentano l'insulina di maiale (codice PDB 4ins). La struttura è ulteriormente stabilizzata da tre ponti disolfuro, uno dei quali è visibile in giallo in tutte e due le figure.

Diabete Mellito
Quando la funzione dell'insulina è compromessa, o da un danno al pancreas o dall'invecchiamento, i livelli di glucosio nel sangue salgono pericolosamente, conducendo al diabete mellito. Per le persone totalmente prive di insulina, come i bambini che sviluppano il diabete nei primi anni di vita spesso a causa di una autoimmunità, questo può essere davvero pericoloso. Alti livelli di glucosio portano alla disidratazione, perchè il corpo tenta di eliminare lo zucchero in eccesso con l'urina, e a pericolose variazioni del pH del sangue, perchè il corpo utilizza i grassi per produrre energia. Il diabete mellito ha anche gravi effetti a lungo termine. È una delle più diffuse malattie croniche del mondo industrializzato. Bassi livelli di insulina, come quelli che si possono generare con l'invecchiamento, favoriscono alti livelli di zucchero nel sangue per lunghi periodi di tempo. Quindi le molecole di zucchero si legano alle proteine in tutto il corpo, compromettendo la loro funzione e si formano nuovi zuccheri derivati del glucosio che ostacolano la funzione cellulare.

Terapia con l'Insulina
Il diabete mellito può essere trattato rimpiazzando manualmente l'insulina mancante nel sangue. Naturalmente, serve una fonte abbondante di insulina da utilizzare per questa terapia. Per fortuna, l'insulina di maiale (illustrata qui a fianco a sinistra, codice PDB 4ins) differisce dall'insulina umana (qui a fianco a destra, codice PDB 2hiu) per un solo amminoacido: una treonina alla fine della catena dell'insulina umana è sostituita da alanina nell'insulina di maiale. Anche l'insulina bovina è molto simile, dato che differisce in tre sole posizioni. A causa della loro forte somiglianza con la nostra, l'insulina di maiale e quella bovina vengono riconosciute dalle nostre cellule e possono essere usate nella terapia. Oggi, l'insulina umana viene sintetizzata anche con le biotecnologie, usando batteri geneticamente modificati per produrre un'insulina esattamente identica alla nostra.

Esplorando la Struttura
L'insulina è una molecola perfetta per esplorare la struttura delle proteine. È abbastanza piccola che possiamo rappresentarne tutti gli atomi ed avere ancora un'immagine non confusa. L'insulina umana illustrata qui a destra (codice PDB 1trz) contiene quattro catene, identificate dalle lettere A, B, C, e D. Se esaminamo con CHIME direttamente il file originale cliccando sul codice PDB 1trz, possiamo visualizzare solo le catene A e B che insieme costituiscono un singolo monomero di insulina.
(Select - Chain - C e poi Select - Hide - Hide Selected
E ancora:
Select - Chain - D e poi Select - Hide - Hide Selected).
In questa struttura si possono vedere molte delle caratteristiche chiave che stabilizzano la struttura di una proteina. Si noti il gruppo di amminoacidi apolari, come leucina ed isoleucina che si raggruppano nel cuore dell'insulina formando un centro idrofobico. Si noti che la superficie della proteina è invece coperta di amminoacidi carichi come lisina, arginina e glutammato. Questi amminoacidi interagiscono favorevolmente con l'acqua circostante. Si notino infine i tre ponti disolfuro tra amminoacidi di cisteina che stabilizzano questa piccola proteina.

Questa figura è stata creata con RasMol (Chime). Anche voi potete creare immagini simili cliccando sui codici di accesso qui sopra e scegliendo una delle opzioni nel menù "View Structure".