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Molecola del mese di marzo 2026
Un farmaco potente e a lunga durata d'azione che colpisce il capside dell'HIV
 Introduzione
L'epidemia di AIDS, iniziata nei primi anni '80, è causata dal
virus dell'immuno-deficienza umana (HIV) (mdm
6-2000 e mdm
3-2011), un retrovirus che attacca il sistema immunitario.
Sebbene attualmente non esista una cura definitiva per l'HIV, la terapia
antiretrovirale è in grado di sopprimere la replicazione virale
se assunta con costanza, prevenendo la progressione della malattia e la
trasmissione, e permettendo agli individui sieropositivi di vivere una
vita lunga e sana.
Mantenere un regime farmacologico giornaliero rigoroso per tutta la vita,
tuttavia, può rappresentare una sfida per molte persone che vivono
con l'HIV; le interruzioni nella cura possono portare alla proliferazione
virale e consentire la trasmissione del virus.
Sebbene il numero di nuove infezioni da HIV sia molto diminuito rispetto
al picco degli anni '90, l'epidemia di AIDS persiste a livello globale,
con una stima di 1,3 milioni di persone infettate dall'HIV nel 2024.
Un farmaco che colpisce il capside
Per decenni, lo sviluppo di farmaci contro l'HIV ha cercato di colpire
gli enzimi virali come la trascrittasi inversa, la proteasi (mdm
6-2000) e l'integrasi (mdm
3-2011), o su proteine strutturali presenti sulla superficie virale,
come la proteina dell'involucro.
La proteina CA, che si auto-assembla per formare un guscio proteico conico
(capside) attorno al genoma virale, non era considerata un bersaglio aggredibile
da un farmaco. A partire dalla fine degli anni '90, tuttavia, un numero
crescente di studi scientifici condotti da ricercatori sull'HIV ha descritto
la struttura della CA e del guscio del capside, dimostrando che la replicazione
virale dipendeva dall'integrità del capside stesso.
Queste scoperte hanno convinto un team della Gilead Sciences ad avviare
un programma per scoprire e sviluppare un farmaco mirato al capside che
potesse integrare le terapie antiretrovirali esistenti.
Nel corso dei dieci anni successivi, gli scienziati di Gilead hanno progettato,
modificato e testato migliaia di composti che si legavano al capside per
ottimizzare la potenza, la stabilità e la biodisponibilità
del farmaco (alcuni di questi composti sono mostrati nella sezione "Esplorando
la Struttura" qui sotto). Il risultato finale è stato un farmaco
chiamato lenacapavir, un inibitore del capside, capostipite della sua
classe, che è stato approvato per il trattamento dell'HIV multiresistente
nel 2022 e per la profilassi pre-esposizione (PrEP) nel 2025. La potenza
notevolmente elevata e la lunga emivita del lenacapavir nell'organismo
consentono una somministrazione iniettabile semestrale, migliorando drasticamente
la fedeltà alla cura rispetto ai regimi antiretrovirali orali giornalieri.
Come si vede nell'illustrazione qui sopra (e in quella qui sotto fatta
con Chimera), il lenacapavir si lega all'interfaccia tra due subunità
CA adiacenti (pdb_6v2f). Gli studi hanno
dimostrato che il lenacapavir è in grado di interrompere diverse
fasi del ciclo vitale dell'HIV, influenzando in particolare l'importazione
virale nel nucleo e la successiva integrazione del DNA virale nel genoma
dell'ospite, nonché l'assemblaggio e la maturazione dei virus appena
formati.
. . . 
 Fratturare
il capside
Studi strutturali hanno fornito nuove intuizioni sul meccanismo d'azione
unico del lenacapavir. Utilizzando la criotomografia elettronica, i
ricercatori hanno scoperto che il trattamento di capsidi intatti dell'HIV
con lenacapavir ne provoca la rottura, a cominciare dalle aree del capside
con il maggior livello di curvatura. È stato osservato che le
pareti dei capsidi trattati con lenacapavir si appiattiscono durante
le fasi iniziali e si frammentano nel corso dell'esperimento.
Questo processo è mostrato nell'animazione qui a fianco, creata
da Rachel Torrez in collaborazione con Owen Pornillos (Università
dello Utah). L'animazione è stata creata utilizzando pdb_9pry
e pdb_9y7j e i loro modelli corrispondenti
nella EM Data Bank, EMD-71816 ed EMD-72657.
Un'indagine più approfondita sugli esameri vicini nei capsidi
bersagliati ha rivelato che il legame del lenacapavir induce un piccolo
e destabilizzante cambiamento rotazionale tra due esameri. Questi cambiamenti
avvengono in siti lontani rispetto al sito di legame del lenacapavir,
dimostrando che il farmaco agisce in modo allosterico.
I ricercatori ipotizzano che il legame del lenacapavir induca uno stress
meccanico sul reticolo del capside e, man mano che più molecole
di lenacapavir si legano, la tensione aumenta fino alla rottura del
capside, interrompendo la replicazione virale. La rottura prematura
del capside ha un effetto secondario che porta probabilmente all'attivazione
della risposta immunitaria innata e contribuisce all'eliminazione virale.
 Esplorando
la Struttura
Gli scienziati della Gilead Sciences hanno testato numerosi composti
nel percorso verso la scoperta del lenacapavir.
Osserva più da vicino alcuni dei composti che sono stati sintetizzati
e caratterizzati strutturalmente e che hanno contribuito a ottimizzare
la struttura chimica del lenacapavir.
In questa animazione sono mostrati alcuni di questi farmaci legati alla
proteina CA del capside (gialla). In particolare:
il composto 6 (pdb_9pgs),
il composto 12 (pdb_9pgt),
il composto 24 (pdb_9pgu) e
il lenacapavir Le (pdb_6v2f).
Osserva come il lenacapavir (Le) produce una cambiamento strutturale
più marcato nella proteina CA del capside
Argomenti per ulteriori esplorazioni
Esplora altri contenuti
relativi all'HIV e all'AIDS su PDB-101.
 Bibliografia
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