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FoxP3 |
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Molecola del mese di dicembre 2025 La proteina FoxP3 è il principale regolatore della tolleranza immunitaria e agisce modulando la trascrizione del DNA  IntroduzioneIl sistema immunitario agisce sulla lama di un rasoio. Deve difendere l'organismo da un'enorme varietà di agenti estranei, dai batteri patogeni ai virus. Allo stesso tempo, deve agire con moderazione, evitando di attaccare le cellule e le molecole dell'organismo stesso, un processo noto come auto-tolleranza. Le cellule fondamentali per questo equilibrio immunologico sono i linfociti T regolatori, o Treg. I Treg agiscono come guardiani del sistema immunitario sopprimendo i leucociti autoreattivi e modulando la risposta immunitaria di una vasta gamma di altre cellule immunitarie. In assenza dei Treg, il sistema immunitario può attaccare i propri stessi tessuti, causando malattie e infiammazioni croniche. Per le loro scoperte riguardanti i Treg, Mary Brunkow, Fred Ramsdell e Shimon Sakaguchi hanno ricevuto il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina nel 2025. Un orchestratore delle reti trascrizionali Lo sviluppo e la funzione dei Treg sono controllati dal fattore di trascrizione Forkhead box protein P3 (FoxP3), un importante regolatore della trascrizione del DNA che controlla l'espressione di numerosi geni. FoxP3 appartiene a una famiglia di fattori di trascrizione che condividono un motivo proteico chiamato dominio "forkhead box". È stato dimostrato che questo dominio si lega al DNA in modo strutturalmente simile all'istone linker H5. Come mostrato nella figura qui sopra, il dominio forkhead box di FoxP3 può legare il DNA in diversi modi: come coppia testa-a-testa (PDB 7TDW e 7TDX) oppure come dimero con domini invertiti, capace di collegare due filamenti di DNA (PDB 3QRF). Altri domini di FoxP3 (non mostrati in figura) includono un dominio a dita di zinco (mdm 3-2007) e un dominio a cerniera di leucina, importanti per l'oligomerizzazione e per l'interazione con una vasta gamma di partner regolatori. Regolazione dell'organizzazione del DNA a lungo raggio  Studi
biochimici hanno mostrato che FoxP3 può interagire con diversi
partner per formare un grande complesso costituito da centinaia di fattori.
Questi includono ulteriori fattori di trascrizione e proteine coinvolte
nel rimodellamento epigenetico, come metiltransferasi e deacetilasi. È stato dimostrato che la composizione dei complessi FoxP3 è dinamica e cambia in risposta ai segnali intracellulari e agli stimoli ambientali. Recenti studi strutturali stanno chiarendo come si formano questi ampi complessi contenenti FoxP3. Più copie di FoxP3 possono legare segmenti ripetuti di DNA noti come microsatelliti, formando lunghi polimeri. I polimeri di FoxP3 possono quindi associarsi tra loro in vari modi attraverso i domini forkhead, originando multimeri di ordine superiore altamente stabili che riuniscono più filamenti di DNA (come mostrato qui a fianco con 4 filamenti, PDB 9D2L). I ricercatori ipotizzano che questi ponti grandi e flessibili di DNA mediati da FoxP3 svolgano un ruolo importante nella stabilizzazione degli avvolgimenti di DNA in migliaia di siti genetici distribuiti nel genoma, modellando così la trascrizione su scala globale nelle cellule Treg. IPEX: una malattia devastante La perdita o la disfunzione di FoxP3 causa una patologia nota come sindrome IPEX (Immune dysregulation, Poly-endocrinopathy, Enteropathy, X-linked). IPEX è una malattia gravissima e spesso letale, che si manifesta come un insieme di disturbi autoimmuni che colpiscono organi in tutto il corpo. Oltre 70 mutazioni di FoxP3 possono causare IPEX. Molte di esse si trovano nel dominio forkhead box e compromettono la stabilità di FoxP3 e il suo legame col DNA o con altri partner proteici.  Un'altra immagine ottenuta con Chimera del complesso con quattro filamenti di DNA è mostrato qui a lato (PDB 9D2L).  Esplorando
la strutturaNell'immagine qui a lato, alcune delle mutazioni nel dominio forkhead box di FoxP3 (PDB 7TDW) che possono portare alla sindrome IPEX sono evidenziate in giallo.
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Bibliografia