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Agonisti del recettore GLP-1 |
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Molecola del mese di novembre 2025 Farmaci popolari ed efficaci per il trattamento dell'obesità e del diabete Introduzione Nell'ultimo anno, Ozempic, Wegovy, Mounjaro e altri farmaci per la perdita di peso hanno fatto notizia e i loro nomi sono diventati familiari. Sebbene l'attenzione sia recente, la scienza alla base di questi farmaci non lo è. Appartengono a una classe di molecole peptidiche chiamate agonisti del recettore del Peptide-1 simile al Glucagone (GLP-1), e sono studiate da oltre due decenni. Questi farmaci mimano un peptide naturale prodotto nel corpo chiamato GLP-1 (mdm 10-2025), una molecola che svolge un ruolo chiave nella regolazione dell'appetito e del metabolismo, ma che nel nostro organismo viene degradata in pochi minuti dagli enzimi proteolitici Migliorare la tossina di lucertola  Gli
agonisti del recettore GLP-1 hanno avuto origine in un luogo insolito:
la bocca di una lucertola. Si è scoperto che un peptide trovato nella saliva del Mostro di Gila, chiamato exendina-4 (mdm 10-2025) mimava l'azione del GLP-1 ed è stato sviluppato nel farmaco exenatide (venduto con il nome Byetta) per il trattamento del diabete di tipo 2. L'exenatide (mostrato qui a destra , PDB 7LLL), è stato il primo agonista del recettore GLP-1 approvato dalla FDA, e condivide poco più del 50% della sua sequenza con il GLP-1, ma possiede una struttura simile ed è in grado di attivare il recettore GLP-1, evitando al contempo una rapida degradazione proteolitica. Il recettore GLP-1 è un membro di un'ampia classe di recettori accoppiati a proteine G e subisce una serie di cambiamenti conformazionali quando viene attivato. In assenza di un agonista, il dominio extracellulare del recettore è chiuso e interagisce con il dominio transmembrana (immagine qui in alto a sinistra, PDB 6LN2). Sul lato intracellulare, la sua struttura è strettamente impaccata, stabilizzata da interazioni tra amminoacidi in diverse alfa-eliche. In seguito al legame del GLP-1 (mostrato in rosa al centro, PDB 6X18), il dominio extracellulare si sposta verso l'alto per accomodare il legando, il che provoca anche un'apertura sul lato intracellulare del recettore. Ciò consente il legame e l'attivazione di una proteina G (non mostrata), che a sua volta spinge una delle eliche transmembrana del recettore verso l'esterno. Il risultato è una rottura dei contatti stabilizzanti all'interno del recettore e l'inizio della segnalazione a valle che influenza l'appetito e il metabolismo. In seguito al successo dell'exenatide, gli scienziati hanno lavorato per migliorare gli agonisti del recettore GLP-1 al fine di renderli più stabili, più efficaci e più convenienti da somministrare. Uno dei prodotti di maggior successo di questo sforzo è stato il semaglutide (PDB 7KI0), meglio conosciuto con i suoi nomi commerciali Ozempic, Rybelsus e Wegovy. Il semaglutide include sostituzioni e modifiche che lo rendono più resistente alla scissione proteolitica e rallentano la sua espulsione dall'organismo, consentendo una somministrazione una volta a settimana (la formulazione originale dell'exenatide, al contrario, richiedeva iniezioni due volte al giorno). Un altro importante progresso è stato il tirzepatide (PDB 7FIM), venduto con i nomi Mounjaro e Zepbound. Il tirzepatide è un agonista duale che attiva sia il recettore GLP-1 sia il recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) (mdm 10-2025) estendendo i suoi effetti oltre quelli dei farmaci precedenti. È stato progettato combinando caratteristiche sia del GLP-1 che del GIP, e produce riarrangiamenti strutturali molto simili nel recettore GLP-1 attivato rispetto al legando naturale. Il retatrutide (PDB 8YW3), un farmaco a base peptidica non ancora approvato dalla FDA, è un agonista triplo che si lega al recettore GLP-1, al recettore GIP e al recettore del glucagone. Includendo l'attività sul recettore del glucagone, il retatrutide non solo sopprime l'appetito ma ha altri impatti sul metabolismo. Gli studi clinici suggeriscono che questo meccanismo combinato produce una maggiore perdita di peso rispetto al semaglutide o al tirzepatide. Studi strutturali mostrano che il retatrutide riesce ad avere questo triplo agonismo perchè mantiene interazioni altamente conservate con tutti e tre i recettori. Piccole molecole con azione simile  Nonostante
il successo degli agonisti del recettore GLP-1 a base peptidica, essi
presentano significative limitazioni.Poiché i peptidi vengono degradati nel tratto digestivo, la maggior parte di questi farmaci deve essere iniettata. Una formulazione orale di semaglutide, commercializzata come Rybelsus, può essere utilizzata per il trattamento del diabete di tipo 2, ma ha una biodisponibilità molto bassa, effetti limitati sulla perdita di peso ed è associata a effetti collaterali significativi come la nausea. I farmaci peptidici richiedono anche la refrigerazione per prevenire la degradazione e sono più costosi da produrre rispetto ai farmaci a piccole molecole. Queste sfide hanno alimentato gli sforzi per creare agonisti del recettore GLP-1 non peptidici che potessero essere assunti per via orale. Scoprire tali molecole è difficile, tuttavia, poiché devono replicare gli effetti di grandi peptidi che stabilizzano il recettore attivo attraverso numerose interazioni in punti diversi. Nonostante ciò, sono emersi candidati promettenti. Un esempio è l'Orforglipron (PDB 6XOX), un farmaco a piccola molecola che si lega al recettore GLP-1 in una posizione intermedia all'interno del fascio di catene ad alfa elica del recettore. A differenza degli agonisti peptidici, interagisce con un diverso insieme di amminoacidi nel recettore e tuttavia riesce comunque ad attivarlo. Gli studi hanno dimostrato che la segnalazione a valle derivante dal legame dell'orforglipron e del GLP-1 è simile ma distinta. L'orforglipron è attualmente in studi clinici di Fase 3 come trattamento orale una volta al giorno per l'obesità, il diabete di tipo 2, l'apnea ostruttiva del sonno e l'ipertensione. Un altro candidato, il danuglipron (PDB 6X1A), è stato progettato per occupare la parte centrale del recettore, sovrapponendosi alla posizione normalmente occupata da un'estremità del GLP-1. Il legame del danuglipron stabilizza il recettore in una conformazione unica, diversa da quelle osservate durante il legame del GLP-1 o dell'orforglipron. Sebbene i primi studi fossero incoraggianti, Pfizer ha interrotto il programma nel 2025 dopo che sono emersi casi di danno epatico indotto dal farmaco durante gli studi clinici. Esplorando la Struttura  Confrontiamo qui i diversi modi con cui i farmaci a base peptidica e a piccole molecole si legano al recettore GLP-1 Mentre gli agonisti del recettore GLP-1 a base peptidica si legano tutti al recettore GLP-1 in modi simili, la piccola molecola orforglipron è molto più piccola ha molte meno interazioni.  Qui
sopra sono mostrate le strutture del recettore GLP-1 legato al peptide
GLP-1 (PDB 6X18), al semaglutide (PDB 7KI0),
al tirzepatide (PDB 7FIM) e ad orforglipron
(PDB 6XOX). Questi sono in grado di stabilizzare la forma attiva del recettore GLP-1. Qui sopra sulla sinistra è mostrata la struttura del recettore GLP-1 inattivo (PDB 6LN2). Qui a fianco sono mostrate le strutture del recettore GLP-1 legato al peptide GLP-1 (PDB 6X18) e al farmaco orforglipron (PDB 6XOX). Questa immagine è stata generata con Chimera. Spunti per ulteriori esplorazioni Esplora il ruolo del GLP-1 e del GIP, molecole note come incretine. Leggi come la glicemia è regolata dall'insulina (mdm 2-2001) e dal recettore dell'insulina (mdm 2-2025). Scopri di più sui recettori accoppiati a proteine G e sulle proteine G (mdm 10-2004).  Bibliografia6LN2: Wu F, Yang L, Hang K, Laursen M, Wu L, Han GW, Ren Q, Roed NK, Lin G, Hanson MA, Jiang H, Wang MW, Reedtz-Runge S, Song G, Stevens RC. Full-length human GLP-1 receptor structure without orthosteric ligands. Nat Commun. 2020 Mar 9;11(1):1272. 6X18: Zhang X, Belousoff MJ, Zhao P, Kooistra AJ, Truong TT, Ang SY, Underwood CR, Egebjerg T, Šenel P, Stewart GD, Liang YL, Glukhova A, Venugopal H, Christopoulos A, Furness SGB, Miller LJ, Reedtz-Runge S, Langmead CJ, Gloriam DE, Danev R, Sexton PM, Wootten D. Differential GLP-1R Binding and Activation by Peptide and Non-peptide Agonists. Mol Cell. 2020 Nov 5;80(3):485-500.e7. 7LLL: Deganutti G, Liang YL, Zhang X, Khoshouei M, Clydesdale L, Belousoff MJ, Venugopal H, Truong TT, Glukhova A, Keller AN, Gregory KJ, Leach K, Christopoulos A, Danev R, Reynolds CA, Zhao P, Sexton PM, Wootten D. Dynamics of GLP-1R peptide agonist engagement are correlated with kinetics of G protein activation. Nat Commun. 2022 Jan 10;13(1):92. 7KI0: Zhang X, Belousoff MJ, Liang YL, Danev R, Sexton PM, Wootten D. Structure and dynamics of semaglutide- and taspoglutide-bound GLP-1R-Gs complexes. Cell Rep. 2021 Jul 13;36(2):109374. 7FIM: Zhao F, Zhou Q, Cong Z, Hang K, Zou X, Zhang C, Chen Y, Dai A, Liang A, Ming Q, Wang M, Chen LN, Xu P, Chang R, Feng W, Xia T, Zhang Y, Wu B, Yang D, Zhao L, Xu HE, Wang MW. Structural insights into multiplexed pharmacological actions of tirzepatide and peptide 20 at the GIP, GLP-1 or glucagon receptors. Nat Commun. 2022 Feb 25;13(1):1057. 8YW3: Li W, Zhou Q, Cong Z, Yuan Q, Li W, Zhao F, Xu HE, Zhao LH, Yang D, Wang MW. Structural insights into the triple agonism at GLP-1R, GIPR and GCGR manifested by retatrutide. Cell Discov. 2024 Jul 17;10(1):77. 6XOX: Kawai T, Sun B, Yoshino H, Feng D, Suzuki Y, Fukazawa M, Nagao S, Wainscott DB, Showalter AD, Droz BA, Kobilka TS, Coghlan MP, Willard FS, Kawabe Y, Kobilka BK, Sloop KW. Structural basis for GLP-1 receptor activation by LY3502970, an orally active nonpeptide agonist. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Nov 24;117(47):29959-29967. 6X1A: Zhang X, Belousoff MJ, Zhao P, Kooistra AJ, Truong TT, Ang SY, Underwood CR, Egebjerg T, Šenel P, Stewart GD, Liang YL, Glukhova A, Venugopal H, Christopoulos A, Furness SGB, Miller LJ, Reedtz-Runge S, Langmead CJ, Gloriam DE, Danev R, Sexton PM, Wootten D. Differential GLP-1R Binding and Activation by Peptide and Non-peptide Agonists. Mol Cell. 2020 Nov 5;80(3):485-500. Zhou Q, Zhao F, Zhang Y, Yang D, Wang MW. Structural pharmacology and mechanisms of GLP-1R signaling. Trends Pharmacol Sci. 2025 May;46(5):422-436.
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