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Incretine |
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Molecola del mese di ottobre 2025 GLP-1 e GIP sono ormoni rilasciati subito dopo aver consumato un pasto.  Introduzione
L'organismo deve mantenere con attenzione i livelli di glucosio nel sangue entro un intervallo ristretto. Un eccesso di zuccheri può danneggiare gli organi, mentre una carenza può causare confusione o persino perdita di coscienza. Quando si consuma un pasto, i carboidrati vengono scissi in zuccheri semplici che entrano nel flusso sanguigno, aumentando i livelli di glucosio. Entro pochi minuti dall'inizio del pasto, tuttavia, anche le cellule dell'intestino si attivano e iniziano a secernere due ormoni peptidici: il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1). Insieme, questi ormoni sono noti come incretine. Le incretine raggiungono il pancreas, dove inducono le cellule a secernere insulina (mdm 2-2001), un altro piccolo ormone peptidico. L'insulina viene trasportata ai diversi tessuti del corpo e induce le cellule ad assorbire il glucosio dal sangue. Una diversità di effetti  GLP-1
e GIP possono attivare le cellule legandosi ai recettori GLP-1 e ai recettori
GIP presenti sulla membrana plasmatica.Qui a fianco, sulla sinistra, è mostrato il legame di GLP-1 col recettore GLP-1 (file PDB 6B3J). Sulla destra, è mostrato il legame di GIP col recettore GIP (file PDB 7RA3). Sia il recettore GLP-1 che il recettore GIP sono membri della grande e diversificata famiglia dei recettori accoppiati a proteine G (GPCR - G protein-coupled receptor, mdm 10-2004). I membri di questa famiglia sono responsabili della risposta a diversi segnali extracellulari, come luce (rodopsina mdm 3-2012), odori, neurotrasmettitori e ormoni (come l'adrenalina, che si lega ai recettori adrenergici, mdm 4-2008). Nello stato inattivo, i GPCR sono legati a una proteina G. Quando viene legato dal suo specifico ligando bersaglio, il GPCR subisce un cambiamento conformazionale che induce la proteina G a rilasciare GDP per legarsi a GTP. La proteina G, composta da tre subunità (alfa, beta e gamma), si scinde in due parti. La subunità alfa legata al GTP può allontanarsi e attivare vie di segnalazione a valle, e anche le subunità beta e gamma possono dissociarsi e innescare vie complementari. Molti GPCR, inclusi GLP-1R e GIPR, si accoppiano alla proteina G per attivare l'enzima adenilato ciclasi e produrre AMP ciclico (cAMP). Diversi tipi di cellule esprimono GLP-1R e GIPR e utilizzano le proteine G per trasmettere i segnali, ma l'impatto del legame delle incretine può avere risultati molto diversi in tessuti differenti. Il legame con GLP-1 induce le cellule pancreatiche a secernere insulina. Nel cervello GLP-1 attiva i neuroni nell'ipotalamo, con conseguente sensazione di sazietà o pienezza. Nello stomaco e nell'intestino, il legame con GLP-1 influisce sulla muscolatura liscia e sul sistema nervoso, agendo per ridurre le contrazioni muscolari e permettendo al cibo di permanere più a lungo nello stomaco. Sebbene le incretine abbiano impatti significativi e diffusi su diversi organi, le loro azioni non sono durature; GLP-1 e GIP possono circolare solo per pochi minuti prima di essere inattivati. L'enzima dipeptidil peptidasi 4 (DPP4 mdm 10-2026) è responsabile della degradazione delle incretine. Lezioni dai Mostri di Gila  I
Mostri di Gila (Heloderma suspectum) sono rettili velenosi e lenti che
si trovano nel sud-ovest americano. Gli scienziati hanno osservato che, pur consumando solo pochi pasti abbondanti all'anno, i Mostri di Gila non hanno problemi a mantenere stabili i livelli di glucosio nel sangue. Studi successivi negli anni '90 hanno dimostrato che un componente peptidico del veleno del Mostro di Gila poteva innescare la sintesi e il rilascio di insulina dal pancreas. Il composto specifico è stato chiamato exendina-4. Oltre ad essere espresso nel veleno, l'exendina-4 è prodotta anche in modo endogeno nel Mostro di Gila, dove rallenta la digestione e aiuta a mantenere costante il livello di glucosio nel sangue nonostante i lunghi periodi di digiuno. È interessante notare che l'exendina-4 è simile nella struttura e nella funzione al GLP-1, ma è resistente alla degradazione da parte della DPP4, consentendole di rimanere in circolo per ore anziché per pochi minuti. L'exendina-4 è stata infine sviluppata in exenatide, un trattamento per il diabete e il primo agonista del recettore GLP-1 approvato per uso medico. A destra, l'exendina-4 è mostrata legata al recettore GLP-1 (file PDB 7LLL).  Esplorando la struttura Confronta il modo in cui GLP-1, exendina-4 e GIP si legano ai recettori. GLP-1 (file PDB 6B3J), exendina-4 (file PDB 7LLL) e GIP (file PDB 7RA3) si legano ai recettori in modo simile, con un'estremità del peptide in basso che si lega in profondità in una tasca nel dominio transmembrana del recettore e l'altra estremità del peptide in alto che si lega al dominio extracellulare. Spunti per ulteriori esplorazioni Leggi su come il livello di glucosio nel sangue è regolato dall'insulina (mdm 2-2001) e dal recettore dell'insulina (md 2-2015). Trova altro materiale sulle proteine G (mdm 10-2004) e i recettori accoppiati alle proteine G.
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Bibliografia