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Molecola del Mese di Marzo 2014
I neurotrasmettitori vengono trasportati fuori dallo stretto spazio delle
sinapsi per terminare l'impulso nervoso
Introduzione
Le cellule nervose cumunicano una con l'altra in due modi diversi: il
primo, e più veloce, si realizza mandando segnali elettrici
da un neurone ai suoi vicini. Il secondo consiste nell'inviare segnali
chimici: il neurone rilascia piccole molecole neuro-trasmettitrici
che sono riconosciute da specifici recettori sui neuroni vicini. Il
metodo chimico offre due importanti vantaggi: il primo è che
il segnale mandato è molto forte, dato che vengono rilasciate
migliaia di molecole di neurotrasmettitore, il secondo è che
si possono trasmettere molti tipi di segnali dato che esitono diversi
tipi di neuro-trasmettitori.
Interrompere il messaggio
Dopo che i neurotrasmettitori hanno portato il loro messaggio, è
necessario eliminarli per consentire ai neuroni di ricevere il prossimo
segnale. Questo compito è svolto dai trasportatori di neuro-trasmettitori.
Questi si trovano nella membrana del neurone o nelle cellule associate
della glia. Portano i neurotrasmettitori fuori dallo stretto spazio
della sinapsi che si trova nel punto di contatto tra neuroni successivi,
sfruttando il trasporto simultaneo di ioni sodio e cloro. La struttura
mostrata nella figura qui a fianco (file PDB 4m48)
è quella di un trasportatore di dopamina. che contiene
al suo interno due ioni sodio (viola), uno ione cloro (verde) e un analogo
della dopamina (giallo).
Prolungare il messaggio
Dato che i trasportatori di neurotrasmettitori sono estremamente importanti
nel controllo della trasmissione nervosa, sono il bersaglio di molti
farmaci che agiscono sull'umore.
I farmaci antidepressivi, per esempio, come quello mostrato in
giallo nella figura qui sopra, bloccano i trasportatori della dopamina
e quindi fanno rimanere più a lungo la dopamina nella sinapsi
e ne esaltano il messaggio eccitatorio.
Anche alcune droghe, come la cocaina, agiscono bloccando l'azione
dei trasportatori della dopamina, in particolare la cocaina agisce
nel nucleus accumbens, una regione del cervello che presiede
alla spinta motivazionale.

Trasportatori batterici
I trasportatori di neurotrasmettitori umani si sono rivelati difficili
da studiare con la cristallografia a raggi X e quindi i ricercatori
hanno dovuto studiare altri trasportatori di origine batterica che però
hanno una funzione molto simile. Questi trasportatori fanno entrare
nella cellula batterica delle molecole con struttura simile a quella
dei neurotrasmettitori sfruttando il trasporto contemporaneo di ioni
sodio. Quello mostrato qui a lato (file PDB 2nwx)
trasporta aspartato ed è un analogo del trasportatore di glutammato
che si trova nelle sinapsi eccitatorie del nostro cervello.
Esplorando la struttura
Lo studio di un altro trasportatore batterico, simile al trasportatore
della dopamina, ha permesso di chiarire molti dei passaggi del ciclo
di pompaggio delle molecole. Qui sotto sono mostrate tre strutture:
la prima (file PDB 3tt1) è aperta
verso l'esterno della cellula (verso l'alto).
la seconda (file PDB 3f3e) è stata
colta nel momento in cui fa passare all'interno del canale la molecola
(bianca) e alcuni ioni sodio (viola),
la terza (file PDB 3tt3) è aperta
verso l'interno della cellula (verso il basso).
Molte alfa eliche, mostrate in azzurro, formano un tunnel con un restringimento
al centro che realizza l'operazione di pompaggio.
. . 
Qui sotto è mostrata un'animazione che permette di capire meglio
la dinamica del traporto. In questo caso, la molecola bianca trasportata
è l'amminoacido leucina.e gli ioni viola sono sodio.
Spunti per ulteriori esplorazioni
Potete usare il Ligand Explorer nel sito PDB per osservare specifiche
interazioni tra trasportatori e molecole trasportate, per esempio l'aspartato
legato nel sito di trasporto della struttura PDB 2nwx.
La funzione del trasportatore della dopamina è modulata dal colesterolo.
Potete vedere come questo si lega esaminando la struttura PDB 4m48.
Bibliografia
P. J. Focke, X. Wang & H. P. Larsson (2013) Neurotransmitter
transporters: structure meets function. Structure 21,
694-705.
4m48: A. Penmatsa, K. H. Wang & E. Gouaux (2013) X-ray structure
of dopamine transporter elucidates antidepressant mechanism. Nature
503, 85-89.
3tt1, 3tt3: H. Krishnamurthy & E. Gouaux (2012) X-ray structures
of LeuT in substrate-free outward-open and apo inward-open states. Nature
481, 469-474.
3f3e: S. K. Singh, C. L. Piscitelli, A. Yamashita & E. Gouaux
(2008) A competitive inhibitor traps LeuT in an open-to-out conformation.
Science 322, 1655-1661.
2nwx: O. Boudker, R. M. Ryan, D. Yernool, K. Shimamoto &
E. Gouaux (2007) Coupling substrate and ion binding to extracellular
gate of a sodium-dependent aspartate transporter. Nature 445,
387-393.
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