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Molecola del Mese di Marzo 2006
Il fattore di tessuto entra in funzione
quando perdiamo sangue da una ferita e provoca la formazione di un coagulo
 Introduzione
Il sangue svolge molti compiti essenziali
nel nostro corpo: trasporta ossigeno e nutrienti, protegge le cellule
dalle infezioni, porta ormoni e altri messaggeri da un punto all'altro
del corpo. Però, dato che il sangue è un liquido che viene
pompato sotto pressione, il rischio di emorralgie è sempre molto
alto. Per fortuna il sangue ha un suo sistema di riparazione che ferma
rapidamente eventuali perdite del sistema circolatorio appena queste
si verificano. Possiamo vedere questo sistema in azione ogni volta che
ci tagliamo. Il sangue fuoruscito diventa denso e coagula, poi si secca
e diventa una crosta che sigilla e protegge il taglio fino a quando
è guarito.
Coagulare o non coagulare?
La coagulazione del sangue è un fenomeno
complesso. Tutti i componenti della coagulazione devono essere sempre
presenti, in modo da poter entrare in azione tempestivamente in caso
di incidente. Ma questo deve essere fatto con molta attenzione e solo
al momento giusto. Se si formano dei coaguli nel posto sbagliato, questi
possono bloccare il normale flusso sanguigno e provocare attacchi di
cuore o infarti. Il fattore di tessuto è una delle molecole che
provocano la formazione del coagulo al momento giusto.
L'interno incontra l'esterno
Il nostro corpo ha un metodo molto semplice per
sentire quando ha subìto una ferita. Le cellule che circondano
i vasi sanguigni hanno il fattore di tessuto sulla loro superficie,
ma non quelle a contatto con i vasi. Normalmente il sangue fluisce dolcemente
nei vasi e non viene mai in contatto col fattore di tessuto. Ma quando
ci tagliamo, il sangue esce dai vasi e giunge dove non avrebbe dovuto
essere. Qui viene in contatto col fattore di tessuto che dà inizio
ad una cascata di eventi che fanno coagulare il sangue che sta uscendo.
Esaminiamo il fattore di tessuto
Il fattore di tessuto è una proteina a forma
di salsiccia che è fissata alla superficie delle cellule. La
figura qui a fianco (file PDB 2hft) mostra
solo la parte che si trova fuori della cellula. Nella proteina completa,
c'è anche un segmento che attraversa la membrana e una piccola
porzione interna alla cellula. La porzione esterna è la parte
che interagisce con l'apparato di coagulazione del sangue. Anche la
piccola porzione interna, comunque, ha un ruolo nella segnalazione cellulare.
Si pensa che sia importante nel controllo della migrazione della cellula
quando la ferita guarisce e vengono costruiti nuovi vasi sanguigni.
La cascata della coagulazione
Il fattore di tessuto inizia una cascata di interazioni
che portano alla formazione del coagulo. Il primo passo di questo processo
avviene quando il fattore VII, che si trova nel sangue, si lega
al fattore di tessuto. Quando si forma questo legame, mostrato
qui a destra (file PDB 1dan), il fattore
VII diventa circa mille volte più attivo e può tagliare
in modo specifico il fattore X (file PDB 1xka
e 1iod) e così lo trasforma nella
forma attivata. Il fattore X a sua volta converte la protrombina in
trombina che poi trasforma il fibrinogeno in fibrina che
costituisce la struttura fibrosa del coagulo.
Il segreto che permette la riuscita di questo processo a cascata è
che poche molecole di fattore di tessuto e di fattore VII possono attivare
molte copie di fattore X, che a loro volta formano un numero ancora
maggiore di molecole di trombina, che alla fine producono moltissime
molecole di fibrina.
 Esplorando
la struttura
Come si può vedere nell'immagine qui a fianco
(file PDB 1dan), il fattore VII (rosa
e magenta) abbraccia il fattore di tessuto (azzurro), ed entra in contatto
con questa molecola per tutta la sua lunghezza. Il fattore VII ha quattro
domini legati da filamenti flessibili.
In basso c'è il dominio GLA che possiede nove acidi glutammici
modificati, chiamati CGU (gamma Carbossi Glutammic acid) e mostrati
con bastoncini beige e rossi. Questi amminoacidi modificati hanno un
gruppo carbossilico acido extra che intrappola gli ioni calcio (verdi)
come si vede anche nell'immagine ingrandita qui sotto.
Gli ioni calcio interagiscono con i gruppi fosfato della superficie
della membrana cellulare aiutando il fattore VII a trovare il fattore
di tessuto, anch'esso ancorato alla membrana.
Il dominio superiore (rosa) del fattore VII è un enzima
proteolitico che ha il compito di tagliare il fattore X. Questo
dominio assomiglia ad altre proteasi alla serina come tripsina
(mdm 10-2003) e trombina
(mdm 1-2002).
Nel mezzo ci sono due piccoli domini che riconoscono e legano
il fattore di tessuto.
La piccola molecola gialla in alto è un inibitore (D-fenilalanina)
che blocca il sito attivo di proteasi e quindi agisce da anticoagulante
perchè interrompe la cascata di eventi della coagulazione del
sangue.
 Bibliografia
H. R. Roberts, D. M. Monroe, M. Hoffman (2006)
Molecular biology and biochemistry of the coagulation factors and pathways
of hemostasis. Chapter 106 in: Williams Hematology, Seventh Edition.
McGraw-Hill.
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