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Anticorpi |
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Molecola del mese di settembre 2001 Gli anticorpi sono sempre alla ricerca di molecole estranee nel sangue  IntroduzioneGli anticorpi si possono paragonare a cani da guardia molecolari, infatti sono alla continua ricerca di virus, batteri e di altri ospiti indesiderati. Gli anticorpi circolano nel sangue ed esaminano tutti gli oggetti coi quali vengono in contatto. Quando ne trovano uno di estraneo si legano con forza alla sua superficie. Nel caso di virus, un rivestimento di anticorpi legati può essere sufficiente per fermare l'infezione. Nel caso di batteri, invece, gli anticorpi da soli non bastano, così, quando si legano alla superficie di un batterio, si comportano come dei marcatori che mettono in allarme altri potenti meccanismi difensivi del sistema immunitario. Trovare un appiglio Gli anticorpi, e molte delle altre molecole del sistema immunitario, hanno una forma caratteristica. In genere, sono composti da molte braccia flessibili con siti di legame alla fine di ognuna. Questa forma è perfettamente logica: gli anticorpi non sanno in anticipo con quali aggressori dovranno lottare e quindi si lasciano aperte più opzioni. Le braccia flessibili permettono ai siti di legame di lavorare insieme, afferrando con entrambe le braccia le molecole da catturare anche se queste hanno forme diverse. L'anticorpo mostrato qui (codice PDB 1igt) ha due siti di legame sulla punta delle due braccia che si estendono a destra e a sinistra in alto. Notate le catene sottili e flessibili che collegano queste braccia al dominio centrale in basso. Alcuni anticorpi hanno dei collegamenti flessibili ancora più lunghi che permettono loro di legarsi a strutture ancora più grandi su una superficie. Altri anticorpi hanno quattro o dieci siti di legame, così, anche se ogni singolo legame è debole, l'anticorpo nell'insieme riesce a legarsi saldamente. La forza dei numeri Il nostro sangue contiene più di un miliardo di diversi anticorpi. Ognuno si lega ad una diversa molecola bersaglio. Incredibilmente, tutti questi anticorpi vengono creati prima che possano anche solo vedere un virus o batterio. Non costruiamo nuovi anticorpi quando un virus o un batterio infettano il nostro corpo. Invece, tutti i nostri anticorpi sono prefabbricati e restano inattivi fino a quando non siamo attaccati da un virus o da un batterio. Ci sono così tanti tipi diversi di anticorpi che almeno uno o due sono un grado di legarsi ai giusti bersagli per combattere l'infezione. Questa raccolta straordinariamente vasta di anticorpi viene creata dalla ricombinazione dei geni dei linfociti, le cellule del sangue che producono gli anticorpi. Ogni linfocita crea un tipo diverso di anticorpo, basato su come ha ricombinato i suoi geni che codificano per l'anticorpo. Quando un anticorpo incontra un virus o un batterio, gli appropriati linfociti si moltiplicano e inondano il sangue con quei particolari anticorpi in grado di combattere l'invasore. Questi linfociti possono anche modificare leggermente gli anticorpi che producono, adattando i loro anticorpi perchè si possano legare più fortemente e in modo più specifico. Struttura degli anticorpi Gli anticorpi sono formati da quattro catene, due catene lunghe e pesanti (colorate qui in rosso ed arancione) e due catene più corte e leggere (in giallo). Il sito di legame specifico si trova sulla punta delle due braccia, in una tasca formata tra la catena leggera e quella pesante. Il sito di legame è composto da molti avvolgimenti della catena proteica che hanno lunghezza e composizione in amminoacidi molto diverse. Le differenze in queste regioni di ipervariabilità formano le diverse tasche nei diversi anticorpi ognuna delle quali si lega in modo specifico ad un bersaglio diverso. Il resto dell'anticorpo (il resto delle braccia ed il grande dominio costante che tiene unite le due braccia) è relativamente uniforme nella struttura in modo da fornire un appiglio conveniente quando gli anticorpi interagiscono col resto del sistema immunitario. Attaccare da più direzioni Quando una molecola estranea viene individuata nel sangue, molti anticorpi vi si possono legare, attaccandola da più direzioni. Qui sotto sono mostrati tre anticorpi diversi che si legano alla proteina lisozima (in verde al centro) . Le tre strutture cristalline (file PDB 1fdl, 3hfl, e 3hfm) includono ciascuna solo il braccio Fab dell'anticorpo (antigen binding fragment). Questo è stato separato dal resto dell'anticorpo per facilitarne lo studio. La parte restante degli anticorpi è solo indicata e si estende oltre i bordi dell'illustrazione. Notate che gli anticorpi si sono legati a siti di legame completamente diversi sulla piccola molecola del lisozima. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   Anticorpi
catalitici Alcuni ricercatori hanno usato le incredibili diversità funzionali del sistema immunitario in modo creativo, per formare nuovi enzimi. Gli enzimi sono catalizzatori biologici, cioè funzionano offrendo alle molecole una via alternativa e più veloce per reagire facilmente in reazioni altrimenti molto più difficili. Per esempio, considerate la reazione di Diels-Alder mostrata qui a fianco. Le due molecole sulla sinistra si uniscono, formando un intermedio instabile mostrato al centro in rosso. Poi, l'intermedio reagisce ancora, rilasciando biossido di zolfo e formando il prodotto finale, mostrato sulla destra. Gli enzimi agiscono stabilizzando l'intermedio e quindi rendendo più agevole il percorso dall'inizio alla fine della reazione. Per trasformare un anticorpo in un enzima, bisogna trovare un anticorpo che stabilizzi questo stato di transizione intermedio. I ricercatori sono riusciti a risolvere questo problema trovando anticorpi che si legano ad una molecola che imita lo stato di transizione, come quella mostrata qui in verde. Questi enzimi-anticorpo sono stati chiamati anticorpi catalitici. L'anticorpo catalitico mostrato qui a fianco (file PDB 1c1e) realizza la reazione di condensazione di Diels-Alder mostrata in figura. Questo è significativo perché questo tipo di reazione non è catalizzata da nessun enzima naturale. Negli archivi PDB si possono trovare molti anticorpi che catalizzano svariate altre reazioni sia di scissione sia di condensazione, incluse reazioni che non si possono realizzare per altra via. Esplorando la struttura Gli anticorpi sono molto flessibili, e questo rende difficile studiare la struttura di un anticorpo intatto. La maggior parte delle centinaia di strutture di anticorpi disponibili nel PDB è costituita da frammenti di anticorpi, in genere si tratta del solo braccio Fab che contiene la tasca di legame specifica. Qui sono mostrati tre esempi di anticorpi interi (file PDB 1igt, 1igy, e 1hzh).  Tutti e tre sono ottimi punti di partenza per esplorare la struttura degli anticorpi. Notate come gli anticorpi possono piegarsi per assumere forme diverse, in questi esempi sono stati costretti a ripiegarsi per adattarsi alle diverse forme delle strutture cristalline. Questo vi può dare un'idea della varietà di movimenti di cui sono capaci queste molecole quando si legano ai loro bersagli. Qui sotto sono mostrate in sequenza le stesse tre strutture eleborate con Chimera (vedi chimica al computer). . . . .  . . . .  . . . .   BibliografiaDavid R. Davies & Susan Chacko (1993): Antibody Structure. Accounts of Chemical Research 26, pp. 421-427. Life, Death and the Immune System, a special issue of Scientific American, September 1993. David R. Davies, Eduardo A. Padlan & Steven Sheriff (1990): Antibody- Antigen Complexes. Annual Review of Biochemistry 59, pp. 439-473. |
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