Molecola del Mese
di David S. Goodsell
trad di Mauro Tonellato

PD-1 Recettore inibitorio della
Morte Cellulare Programmata


Molecola del Mese di Dicembre 2016
PD-1 e i suoi legandi sono un nuovo bersaglio nella terapia del cancro basata sulla riattivazione del sistema immunitario

Introduzione
Il nostro sistema immunitario ha un compito ben preciso: combattere gli invasori, ma senza attaccare le nostre cellule. Il cuore di questa battaglia è la ricerca di informazioni.
Il sistema maggiore di istocompatibilità MHC (mdm 2-2005) raccoglie informazioni sulle infezioni in atto e le trasmette a specifici recettori che si trovano sulla superficie dei linfociti-T (mdm 3-2005), cellule del sistema immunitario deputate alla difesa. La risposta del sistema immunitario, però, deve essere attentamente valutata, per questo, il processo è regolato da molte altre molecole che stimolano ed inibiscono l'azione del MHC e dei recettori dei linfociti-T.

Inibire la risposta immunitaria
Molte proteine agiscono da inibitori dei linfociti-T, assicurandosi che si mettano in azione solo quando è necessario. CTLA-4 fa da inibitore dei linfociti-T immaturi mentre sono ancora nei linfonodi, mentre PD-1 (programmed death 1) agisce più tardi, e inibisce i linfociti-T iperattivi in ogni parte del corpo. Entrambi si trovano sulla superficie dei linfociti-T e realizzano la loro funzione inibitrice quando sono attivati da altre cellule del sistema immunitario.

Realizzare il contatto
Come si vede nell'immagine qui a fianco, PD-1 (in rosso) si estende fuori dalla superficie dei linfociti-T e si può legare a due proteine legandi simili, PD-L1 e PD-L2 (in azzurro e blu), questi due complessi sono contenuti nei file PDB 3bik e 3bp5. Il legame di PD-1 con PD-L1 e PD-L2 sopprime la risposta immunitaria contro gli antigeni del proprio corpo chiamata autoimmunità. Questi legandi si trovano sulla superficie di cellule regolatorie. Queste strutture sono state ottenute dalle porzioni extracellulari di queste molecole, e hanno mostrato una struttura molecolare composta da piccoli domini simili a quelli trovati negli anticorpi.

Combattere il cancro con l'immunoterapia
Le cellule cancerose sono molto brave ad eludere il sistema immunitario. Tumori molto aggressivi come il melanoma esprimono PD-L1 sulla loro superficie e in questo modo riescono ad ingannare il nostro sistema immunitario disattivando i linfociti-T. Di recente sono stati sviluppati nuovi trattamenti antitumorali che riescono a riaccendere la risposta immunitaria contro queste cellule cancerose bloccando le interazioni tra PD-1 e PD-L1, e così ripristinando la funzione dei linfociti-T. Il farmaco mostrato qui a fianco è un anticorpo, una immunoglobulina, pembrolizumab, che si lega a PD-1 e blocca il sito sul quale si può legare PD-L1 per spegnere la risposta immunitaria (file PDB 5jxe and 5dk3).
Naturalmente questi trattamenti espongono il paziente al rischio di reazioni autoimmuni e il bilanciamento della terapia deve essere attentamente controllato.





















Esplorando la Struttura

I ricercatori stanno cercando nuovi farmaci non costituiti da proteine come gli anticorpi, che devono essere iniettati, ma da piccole molecole che siano in grado di bloccare l'interazione tra PD-1 e i suoi legandi proteici PD-L1 e PD-L2 per potenziare la risposta immunitaria antitumorale. Uno dei primi farmaci efficaci scoperti è stato BMS-202. Questa molecola si lega a PD-L1 e la costringe a legarsi ad una seconda PD-L1 per formare il dimero mostrato qui sopra e sotto sulla destra (file PDB 5j89). BMS-202 blocca il sito con cui PD-L1 si lega a PD-1.
Qui sopra e sotto sulla sinistra è illustrato il complesso tra PD-1 e PD-L1 umani (mentre quelli più sopra erano di topo), si spera che il modello umano permetta di mettere a punto nuovi farmaci efficaci (file PDB 4zqk).



Spunti per ulteriori esplorazioni
Usate la funzione "Protein Feature View" per vedere quali porzioni di queste mlecole sono incluse nei file PDB. Per esempio cercate la PD-1 di topo.
Usate il programma di visualizzazione NGL per esplorare le interazioni dei legandi con le proteine. Per esempio esplorate le interazioni del farmaco BMS-202 con PD-L1

Bibliografia
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5dk3: G. Scapin, X. Yang, W. W. Prosise, M. McCoy, P. Reichert, J. M. Johnston, R. S. Kashi & C. Strickland (2015) Structure of full-length anti-PD1 therapeutic IgG4 antibody pembrolizumab. Nature Structural and Molecular Biology 22, 953-958.
4zqk: K. M. Zak, R. Kitel, S. Przetocka, P. Golik, K. Guzik, B. Musielak, A. Domling, G. Dubin & T. A. Holak (2015) Structure of the complex of human programmed death 1, PD-1, and its ligand PD-L1. Structure 23, 2341-2348.
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3bik: D. Y. Lin, Y. Tanaka, M. Iwasaki, A. G. Gittis, H. P. Su, B. Mikami, T. Okasaki, T. Honjo, N. Minato & D. N. Garboczi (2008) The PD-1/PD-L1 complex resembles the antigen-binding Fv domains of antibodies and T cell receptors. Proceedings of the National Academy of Science USA 105, 3011-3016.