Molecola del Mese
di David S. Goodsell
traduzione di Mauro Tonellato

Tetraidrobiopterina


Molecola del Mese di Agosto 2015
Parole chiave: Tetraidrobiopterina, cofattore, idrossilazione, neurotrasmettitori, dopamina, sulfamidici

Introduzione
Gli enzimi che realizzano reazioni insolite spesso hanno bisogno di qualche aiuto. Le catene proteiche sono composte dai venti amminoacidi naturali che hanno catene laterali con proprietà chimiche molto diverse che possono essere usate per catalizzare le più varie reazioni chimiche nel nostro corpo, ma talvolta gli amminoacidi non sono sufficienti. In questi casi sono necessari dei cofattori con proprietà chimiche particolari e gli enzimi li utilizzano come se fossero strumenti speciali per realizzare le loro reazioni. Per esempio la tetraidrobiopterina è un cofattore usato da molti enzimi che utilizzano ossigeno molecolare O2 per legarlo ad amminoacidi o ad altre molecole.

Costruire un Cofattore
La sintesi della tetraidrobiopterina viene realizzata da tre enzimi a partire da GTP.
Il primo passaggio, il più impegnativo di tutto il processo, è realizzato da un grande complesso enzimatico chiamato GTP cicloidrolasi I (GTPCH, mostrato qui a fianco dal file PDB 1gtp). Questo rompe l'anello a cinque atomi della guanina, apre lo zucchero e riconnette il tutto per formare un anello più grande a sei atomi.
Nel secondo passaggio l'enzima 6-piruvoil-tetraidropterina sintasi (PTPS, codice PDB 1gtq) scambia alcuni atomi nella molecola ed elimina i gruppi fosfato.
Infine, nel terzo passaggio, l'enzima sepiapterina reduttasi (SR, codice PDB 1sep) elimina una ulteriore porzione dello zucchero rimasto per formare il cofattore finale.


Una Cascata di Eventi
Gli enzimi che richiedono tetraidrobiopterina sono importanti per la sintesi di amminoacidi, ma forse il loro ruolo più noto è la produzione di neurotrasmettitori. I due enzimi fenilalanina idrossilasi (mdm 1/2005) e tirosina idrossilasi producono molecole precursori della dopamina, e questa a sua volta viene trasformata in adrenalina (mdm 4/2008) e noradrenalina. La tetraidrobiopterina è anche usata dall'enzima ossido nitrico sintasi (mdm 1/2011) che produce il gas ossido nitrico che funge da ormone in tante parti del nostro corpo. Quando gli enzimi che sintetizzano tetraidrobiopterina sono mutati o mancanti, tutte queste funzioni sono compromesse e questo provoca gravi problemi sia nel sistema nervoso che in quello cardiovascolare. Fortunatamente le persone con questi problemi possono essere trattate con composti come L-DOPA, che normalmente è prodotta dagli enzimi che dipendono dalla tetraidrobiopterina.




Rigenerale il Cofattore

Come cofattore, la tetraidrobiopterina prende l'ossigeno molecolare O2 e lega uno dei due atomi di ossigeno alla molecola bersaglio. Alla fine, però, si ritrova legata all'altro atomo di ossigeno. Sono necessari due enzimi per togliere questo ossigeno indesiderato e rigenerare il cofattore. Il primo, pterina-4a-carbinolammina deidratasi (PCD, codice PDB 1dcp) strappa l'ossigeno e lo rilascia come molecola d'acqua lasciando sulla molecola un doppio legame..
Il secondo, diidropteridina reduttasi (DHPR, codice PDB 1dhr) aggiunge due atomi di idrogeno al doppio legame e così il cofattore è pronto per la prossima reazione.



Esplorando la Struttura
Una recente analisi cristallografica ha rivelato i dettagli strutturali degli effetti collaterali provocati dai sulfamidici. Questi farmaci hanno rivoluzionato la medicina negli anni 1930 perchè sono stati tra i primi antibiotici efficaci per combattere le infezioni batteriche. Però hanno mostrato anche degli effetti collaterali sul sistema nervoso se usati ad alto dosaggio. Una recente struttura cristallografica (PDB 4j7u) ha rivelato che questi farmaci si legano all'enzima sepiapterina reduttasi, bloccandone l'azione e quindi, in cascata, bloccando la sintesi di neurotrasmettitori. Nelle immagini qui sotto si può vedere a sinistra l'enzima legato al suo normale substrato (PDB 1sep), mentre a destra è mostrato l'enzima legato ad un sulfamidico (PDB 4j7u).



Spunti per ulteriori esplorazioni
Per vedere la tetraidrobiopterina in azione, cercate negli archivi PDB le strutture di "phenylalanine hydroxylase", "tyrosine hydroxylase" e "nitric oxide synthase".
Ulteriori informazioni sulla tetraidrobiopterina si possono trovare alla pagina Ligand Summary

Bibliografia
4j7u: H. Haruki, M. G. Pedersen, K. I. Gorska, F. Pojer & K. Johnsson (2013) Tetrahydrobiopterin biosynthesis as an off-target of sulfa drugs. Science 340, 987-991.
B. Thony, G. Auerbach & N. Blau (2000) Tetrahydrobiopterin biosynthesis, regeneration and functions. Biochemical Journal 347, 1-16.
1sep: G. Auerbach, A. Herrmann, M. Gutlich, M. Fischer, U. Jacob, A. Bacher & R. Huber (1997) The 1.25 A crystal structure of sepiapterin reductase reveals its binding mode to pterins and brain neurotransmitters. EMBO Journal 16, 7219-7230.
1dcp: J. D. Cronk, J. A. Endrizzi & T. Alber (1996) High-resolution structures of the bifunctional enzyme and transcriptional coactivator DCoH and its complex with a product analogue. Protein Science 5, 1963-1972.
1gtp: H. Nar, R. Huber, W. Meining, C. Schmid, S. Weinkauf & A. Bacher (1995) Atomic structure of GTP cyclohydrolase I. Structure 3, 459-466.
1gtq: H. Nar, R. Huber, C. W. Heizmann, B. Thony & D. Burgisser (1994) Three-dimensional structure of 6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase, an enzyme involved in tetrahydrobiopterin biosynthesis. EMBO Journal 13, 1255-1262.
1dhr: K. I. Varughese, M. M. Skinner, J. M. Whiteley, D. A. Matthews & N. H. Xuong (1992) Crystal structure of rat liver dihydropteridine reductase. Proceedings of the National Academy of Science USA 89, 6080-6084.