Molecola del Mese
di David S. Goodsell
e di Mauro Tonellato

Recettore della Vitamina D


Molecola del Mese di Novembre 2012
Parole chiave: vitamine, calcio, rachitismo, recettori nucleari di ormoni, ormoni

Introduzione
Le vitamine sono molecole complesse, essenziali per il corretto funzionamento delle cellule, ma in qualche momento dell'evoluzione il nostro corpo ha perso la capacità di sintetizzarle. Oggi, quindi, le dobbiamo assumere con la dieta.
Le vitamine più conosciute sono:
la vitamina A che ci serve per sintetizzare le molecole sensibili alla luce, nei nostri occhi,
le vitamine del gruppo B che servono per sintetizzare coenzimi indispensabili in molte reazioni biochimiche,
la vitamina C che ha un ruolo essenziale nella sintesi del collagene. La vitamina D è un'eccezione perchè le nostre cellule sono in grado di sintetizzarla, ma solo con l'aiuto della luce solare diretta. I raggi ultravioletti del sole rompono una delle forme del colesterolo nella pelle e ci permettono di trasformarlo in vitamina D. Nei paesi dove il tempo è spesso nuvoloso, però, le persone possono rimanere per mesi senza la luce diretta del sole e quindi la vitamina D deve essere assunta con la dieta.

Controllare il Calcio
La vitamina D ha un ruolo essenziale nel regolare i livelli di calcio e fosfato nel corpo. E' convertita in un ormone che viene secreto dal fegato e poi arriva in tutto il corpo. Il suo effetto principale è sulle cellule intestinali, dove contribuisce a controllare l'assorbimento del calcio, e sulle cellule delle ossa, dove aiuta a controllare la formazione e il mantenimento dello scheletro.

Accogliere l'Ormone

L'ormone della vitamina D (mostrato in lilla a destra nella figura qui sopra) si lega a dei recettori nucleari nelle cellule bersaglio, e controlla direttamente il DNA promuovendo la sintesi di alcune proteine coinvolte nel trasporto e nell'utilizzo del calcio. Il recettore è costituito da due domini: un dominio che si lega all'ormone e uno che si lega al DNA. Il recettore si accoppia con una proteina simile, il recettore dell'acido 9-cis-retinoico (RXR), e insieme, si legano al DNA attivando la sintesi in alcuni casi, o fermandola in altri. L'illustrazione mostrata qui sopra è stata realizzata usando come guida un'immagine a bassa risoluzione di microscopia crioelettronica (qui sotto a destra) che ha aiutato ad assemblare correttamente quattro diverse strutture ad alta risoluzione: due strutture del dominio che lega il legando (PDB 1dkf e 1db1), e due strutture del dominio che lega il DNA (PDB 1ynw e 2nll).
Se volete, potete vedere meglio l'immagine di microscopia elettronica al sito EMDataBank.




Preparare e Trasportare l'Ormone

La vitamina D non è attiva come ormone, e deve subire alcune modifiche chimiche. Queste vengono realizzate da enzimi che aggiungono dei gruppi idrossilici alla vitamina D. Uno di questi enzimi è mostrato qui a destra in alto (PDB 3c6g). Usa un gruppo eme (arancione e rosso) per realizzare la reazione. Quando l'ormone (lilla) è stato idrossilato deve essere trasportato alle cellule bersaglio. Questa non è un'impresa facile perchè l'ormone è poco solubile in acqua, per questo interviene una proteina trasportatrice della vitamina D, mostrata qui a fianco in basso (PDB 1j78) che ha il compito di accompagnare ogni singola molecola di ormone alle cellule bersaglio dove deve entrare in azione.







Esporando la Struttura

Le carenze vitaminiche spesso conducono a malattie, come la cecità notturna provocata dalla mancanza di vitamina A, la pellagra causata dalla carenza di vitamina B3, lo scorbuto provocato dalla mancanza di vitamina C. La carenza di vitamina D in età infantile può provocare il rachitismo cioè una struttura scheletrica debole e deformabile. Il rachitismo può avere più cause: la vitamina D può mancare dalla dieta oppure può non funzionare il meccanismo che la sintetizza o che la trasforma nell'ormone attivo. La figura qui sotto (PDB 3m7r) mostra il dominio di legame con la vitamina D di un recettore mutante che si lega in modo molto debole all'ormone ed è la causa di una forma ereditaria di rachitismo. Per confrontare queste mutante con il recettore naturale (PDB 1db1), passate il mouse sull'immagine e comparirà la struttura, quasi identica, del recettore naturale.



La vitamina D, mostrata con grandi sfere lilla, è completamente immersa all'interno della proteina. Notate che la mutazione riguarda un solo amminoacido, quello evidenziato in verde, che nel recettore mutante è glutammina mentre nel recettore naturale è istidina che blocca la vitamina D con più efficacia all'interno della proteina. Gli amminoacidi mostrati in blu sono quelli che circondano la vitamina D mostrata con grandi sfere lilla.
Le immagini qui sotto permettono una visione tridimensionale del recettore mutante. Per vedere la proteina in 3D fate così:
1) ritagliate, al centro di un foglio A4, un foro quadrato di 4,5 cm di lato
2) sedetevi a circa 80 cm di distanza dalle immagini 3D e mettete il foglio forato 20 cm davanti ai vostri occhi
3) chiudete l'occhio sinistro e guardate con l'occhio destro l'immagine di sinistra attraverso il foro (come in figura a)
4) allineate il bordo sinistro del foro con il bordo sinistro dell'immagine (figura a)
5) senza muovere nè la testa nè il foro, chiudete l'occhio destro e osservate con l'occhio sinistro l'immagine di destra (figura b)
6) allontanate la posizione del foro fino a quando vedrete esattamente il bordo sinistro del foro allineato con il bordo sinistro dell'immagine (come in figura b)
7) controllate ripetutamente guardando prima con un occhio e poi con l'altro che il bordo sinistro del foro resti allineato con quello sinistro delle due immagini (figure a, b)
8) guardate ora con entrambi gli occhi e mettete a fuoco lo spazio all'interno del foro
9) avvicinate appena il foglio al viso fino a vedere una piccola cornice bianca attorno all'immagine, vedrete comparire, sospesa nello spazio dietro il foro, l'immagine 3D della proteina.



L'immagine 3D qui sotto è quella del recettore naturale. Mentre le guardate in 3D, potete fare scorrere su e giù le immagini col mouse.



Spunti per Ulteriori Esplorazioni
- I ricercatori stanno cercado di sviluppare nuove molecole simili alla vitamina D per usarle come farmaci nelle sindromi legate alla carenza di vitamina D. Negli archivi PDB si trovano molte di queste molecole sperimentali.
- Il recettore della vitamina D è simile ad altri recettori ormonali nucleici come il recettore degli estrogeni. Usate lo strumento "Compare Structures" nel PDB per valutare queste somiglianze

Bibliografia
- I. Orlov, N. Rochel, D. Moras and B. P. Klaholz (2012) Structure of the full human RXR/VDR nuclear receptor heterodimer complex with its DR3 target DNA. EMBO Journal 31, 291-300.
- J. W. Pike, M. B. Meyer and K. A. Bishop (2012) Regulation of target gene expression by the vitamin D receptor - an update on mechanisms. Review of Endocrinology and Metabolic Disorders 13, 45-55.
- J. Zhu and H. F. DeLuca (2012) Vitamin D 25-hydroxylase - four decades of searching, are we there yet? Archives of Biochemistry and Biophysics 523, 30-36.
- M. R. Haussler, C. A. Haussler, L. Bartik, G. K. Whitfield, J. C. Hsieh, S. Slater and P. W. Jurutka (2008) Vitamin D receptor: molecular signaling and actions of nutritional ligands in disease prevention. Nutrition Reviews 66, S98-S112.

Codici PDB Correlati
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