Molecola del Mese
di David S. Goodsell
trad di Mauro Tonellato

Intrferone


Molecola del Mese di agosto 2010
Parole Chiave: interferone, sistema immunitario, citochine, terapia antitumorale, resistenza virale

Introduzione
Le nostre cellule hanno sviluppato molte difese contro i virus. Quando vengono infettate, sintetizzano enzimi che rallentano la crescita proteica e che rallentano quindi anche la crescita dei virus, inoltre sintetizzano enzimi che tagliano l'RNA a doppia elica, una molecola che viene prodotta soprattutto dai virus. Le cellule infette, inoltre, allertano il sistema immunitario esponendo frammenti di proteine virali sulla loro superficie. Infine, nel peggiore dei casi, le cellule infette fanno l'estremo sacrificio e si autoditruggono con l'apoptosi. E' ovvio che le nostre cellule, normalmente, non fanno tutte queste cose e possono mettere in atto misure così drastiche solo quando sono attaccate dai virus. L'interferone è il mezzo con cui le cellule segnalano che è il momento di entrare in modalità di combattimento contro i virus.

Allarme virus
Gli interferoni sono secreti dalle cellule infette per mettere in allarme le cellule vicine. Anche le cellule del sistema immunitario, quando vengono stimolate, secernono interferoni come parte della loro attività antivirale. Gli interferoni sono piccole proteine che si legano a speciali recettori sulla superficie cellulare. In questo modo trasmettono un segnale all'interno della cellula che induce la sintesi di centinaia di proteine coinvolte nella difesa antivirale. Le nostre cellule sintetizzano molti tipi di interferone.
L'interferone-alfa e l'interferone-beta (file PDB 1itf e 1au1) sono i tipi più comuni e sono prodotti dalla maggior parte delle cellule, soprattutto da quelle del sistema immunitario. Mandano un segnale che induce le cellule a smettere di crescere e a mettersi sulla difensiva.
L'interferone-gamma (file PDB 1rfb) viene secreto principalmente dalle cellule-T e manda segnali che regolano la risposta del sistema immunitario.


Terapia con l'interferone
Quando l'interferone è stato scoperto sembrava il trattamento ideale per combattere le infezioni virali. Poichè rallenta la crescita cellulare, sembrava perfetto anche per trattare la crescita incontrollata delle cellule cancerose. Gli interferoni sono molto specifici e quindi solo gli interferoni umani e dei primati sono efficaci come farmaci per l'uomo. Per questo non si sono potuti usare in modo estensivo per i test clinici fino agli anni 1980 quando sono state perfezionate le tecniche di ingegneria genetica che hanno permesso di ottenere interferone ricombinante in quantità sufficiente. Oggi l'interferone ricombinante è usato nella cura dell'epatite e di altri virus e per alcuni tipi di cancro. Comunque, dato che ha effetti così estremi sulle cellule, causa significativi effetti collaterali e viene usato solo in casi particolari.

I virus contrattaccano
I virus sono furbi e, naturalmente, hanno sviluppato molti modi per combattere le strategie difensive messe in campo dall'interferone. Virus diversi hanno imparato a bloccare tappe diverse dell'azione del'interferone, ma tutti i passi della sua azione sono stati presi di mira: dal legame dell'interferone con il suo recettore, alla cascata di segnali che alla fine raggiunge il nucleo. Per esempio, la proteina mostrata qui a fianco (file PDB 3bes) è quella del virus che provoca la malattia simile allo smallpox nei topi. E' in grado di legarsi all'interferone (in rosso) e così gli impedisce di legarsi al suo recettore.

Esplorando la struttura
Come accade con molte altre proteine di segnalazione, anche gli interferoni uniscono insieme due copie del loro recettore per produrre un segnale all'inteno della cellula.
L'interferone-gamma è una proteina dimera e quindi può legare due copie del suo recettore, una copia su una catena, una sull'altra, come si vede nella figura qui a fianco (file PDB 1fg9).



















L'interferone-alfa, invece, è un monomero, però anch'esso è in grado di legare due recettori che si fissano a due diverse porzioni della stessa catena proteica.
La figura qui a lato (file PDB 2kz1), però, mostra l'interazione con una sola delle due catene di recettore.














Spunti per ulteriori esplorazioni

a - L'interferone-gamma forma un dimero con un dominio scambiato. Questo fatto può essere osservato facilmente confrontando l'avvolgimento della catena nell'interferone-alfa con quello dell'interferone-gamma
b - Negli archivi PDB ci sono molte altre proteine virali che bloccano l'azione degli interferoni. Trovatele e individuate come interferiscono con il processo dell'interferone.

Bibliografia

1. S. Bracarda, A. M. M. Eggermont and J. Samuelsson (2010) Redefining the role of interferon in the treatment of malignant diseases. European Journal of Cancer 46, 284-297.

2. R. M. Friedman (2007) Clinical uses of interferons. British Journal of Clinical Pharmacology 65, 158-162.

3. Pestka, C. D. Krause and M. R. Walter (2004) Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors. Immunological Reviews 202, 8-32.