Molecola del Mese di giugno 2010
Parole chiave: segnalazione cellulare, cancro, ErbB, HER
 Introduzione
Le nostre cellule comunicano costantemente tra loro per negoziare il trasporto
e l'uso delle risorse e per decidere quando crescere, quando fermarsi,
quando morire. Spesso questi messaggi sono portati da piccole proteine
come il fattore di crescita epiteliale EGF mostrato in rosso qui a destra
dal file PDB 1egf. Il fattore EGF è
un messaggero che dice alle cellule di crescere. E' rilasciato
dalle cellule che si trovano in un'area di crescita attiva e viene catturato
dalla stessa cellula che l'ha prodotto o dalle sue vicine e ne stimola
la mitosi, cioè la divisione cellulare. Il fattore EGF è
catturato da un recettore EGF sulla superficie cellulare che in seguito
rilascia un messaggio di segnalazione all'interno della cellula, stimolando
alla fine i processi che portano alla divisione cellulare per mitosi e
quindi alla crescita.
Domini e dimeri
Il recettore EGF, mostrato qui in azzurro, è
una proteina flessibile con molte parti mobili che comprende una grande
porzione extracellulare, una porzione che attraversa la membrana, un
dominio con attività di chinasi e una lunga coda flessibile.
La porzione rivolta verso l'esterno della cellula, mostrata in alto
nella figura, è composta di quattro domini flessibili che riconoscono
EGF. Quando questa porzione non sta legando EGF, si ripiega su se stessa
come è mostrato nella figura di sinistra, quando però
si lega a EGF, il recettore si apre e si lega ad una seconda copia dello
stesso recettore formando così il complesso dimero mostrato
sulla destra. Questo fa legare tra loro due copie del dominio chinasi
all'interno della cellula (in basso a destra nella figura). Poichè
i domini chinasi sono vicini uno all'altro, possono fosforilare
alcune tirosine nelle code lunghe e flessibili del recettore (mostrate
qui solo con dei puntini). Le code fosforilate stimolano le proteine
di segnalazione all'interno della cellula.
Sorprese strutturali
Poichè il recettore EGF è così
flessibile, è stato studiato rompendolo in molti frammenti che
sono stati esaminati uno per uno separatamente. Per ricostruire questa
immagine, quindi, sono stati utilizzati molti file PDB 1nql,
1ivo, 2jwa,
1m17 e 2gs6.
Le strutture di queste porzioni del recettore EGF hanno rivelato molte
sorprese. Prima di tutto i ricercatori hanno scoperto che EGF si
lega ai due lati del recettore e non nel centro come in altri recettori
di questo tipo. Sembra che EGF modelli la struttura del recettore fino
a fargli assumere la forma in grado di dimerizzare, invece di comportarsi
come un collante tra le due catene. Inoltre un'attenta analisi del dominio
chinasi ha mostrato che viene attivato da una fusione assimmetrica
testa-coda, nonostante la fusione simmetrica della porzione
extracellulare
Una grande famiglia
EGF e il recettore EGF fanno parte di una grande
famiglia di proteine che controllano la crescita e lo sviluppo delle
cellule. In questa famiglia ci sono almeno sette proteine messaggero
simili come il fattore di crescita trasformante alfa e
l'anfiregulina e quattro recettori chiamati collettivamente ErbB
o recettori HER. Questi messaggeri e recettori possono mescolarsi
e accoppiarsi. Messaggeri diversi possono legare insieme due recettori
identici o due recettori diversi. In questo modo il sistema, pur disponendo
di un numero limitato di messaggeri e recettori, può mandare
un gran numero di messaggi diversi per incontrare le esigenze
di ogni tipo di cellula.
Spegnere il recettore
Naturalmente, dopo che il recettore EGF è
stato attivato da un messaggero e ha mandato il segnale all'interno
della cellula, bisogna spegnerlo, altrimenti continuerà a mandare
quel segnale in modo incontrollato. Un enzima apposito realizza questa
operazione staccando i gruppi fosfato che sono stati aggiunti alle code
flessibili del recettore per attivarlo. La proteina tirosina fosfatasi
1B (PDB 1ptu) è mostrata qui a
destra in arancione con un breve tratto di catena proteica fosforilata
legata nel suo sito attivo. La tirosina fosforilata si trova immersa
in profondità nel sito attivo (in trasparenza è visibile
il suo gruppo fosfato con il fosforo giallo e gli ossigeni rossi).
Esplorare la struttura
Il segnale portato da EGF può essere pericoloso
se usato in modo improprio. Molte forme di cancro ingannano il normale
processo di segnalazione EGF per avere il permesso di crescere senza controllo.
Per questo motivo i farmaci che bloccano la segnalazione di EGF sono efficaci
per il trattamento del cancro. Qui ne sono
mostrati tre esempi.
Sulla sinistra il farmaco lapatinib è legato al dominio
chinasi del recettore, bloccando così il processo di segnalazione
all'interno della cellula (PDB 1xkk).
Lapatinib è una molecola molto simile all'ATP usato dal recettore
e quindi si lega fortemente nel sito attivo del recettore EGF al posto
dell'ATP.
Nel trattamento del cancro vengono usati anche anticorpi.
L'anticorpo erceptina è la piccola proteina mostrata qui
in centro (gialla e rosa) legata al dominio extracellulare di
HER2/ErbB2 (PDB 1n8z).
Infine l'anticorpo cetuximab è la piccola proteina mostrata
a destra (verde e marrone) legata al dominio extracellulare del
recettore EGF (PDB 1yy9) che quindi non
può dare dimeri e quindi non può indurre il segnale di
crescita all'interno della cellula.
Per esplorare queste strutture in dettaglio cliccate sui codici PDB,
salvate il file nel vostro computer, decomprimetelo e osservatelo con
Internet Explorer (è necessario aver scaricato il plugin CHIME,
vedi chimica
al computer).
Spunti per ulteriori esplorazioni
a - Compara il modo in cui dimerizza il recettore
EGF e il recettore dell'ormone della crescita.
b - Il recettore EGF e altri recettori simili sono attualmente dei bersagli
promettenti nello sviluppo di nuovi farmaci per la terapia del cancro.
Individua negli archivi PDB altri esempi di proteine legate a farmaci.
 Ulteriori
letture su EGF
1. M. Lemmon (2009) Ligand-induced ErbB receptor
dimerization. Experimental Cell Research 315, 638-648.
2. R. Bose and X. Zhang (2009) The ErbB kinase domain: structural perspectives
into kinase activation and inhibition. Experimental Cell Research
315, 649-658.
3. K. M. Ferguson (2008) Structure-based view of epidermal growth factor
receptor regulation. Annual Review of Biophysics 37, 353-373.
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