Molecola del Mese
di David S. Goodsell
e di Mauro Tonellato
Prioni

Indice 2008

Esplorando la Struttura
Quando assumono la forma errata, i prioni si aggregano per formare fibrille molto compatte e impossibili da degradare da parte degli enzimi proteolitici cellulari. Possiamo farci un'idea della struttura di queste fibrille esaminando la figura qui a lato ottenuta dal file PDB 2rnm, che include una parte della proteina prionica HET-s di fungo. Questo file include una corta fibrilla composta da dieci diverse catene proteiche impilate una sull'altra per formare una struttura a solenoide. Alcuni amminoacidi apolari, evidenziati in bianco, (valina, leucina e isoleucina) sono rivolti all'interno di questo solenoide e, legandosi tra loro con legami idrofobici, aiutano a stabilizzare la struttura in questa conformazione.
Le catene proteiche che compongono questa fibrilla, hanno assunto una forma che finora abbiamo chiamato "errata". Si sono trasformate da struttura normale ad alfa-elica (mostrata in rosa nella foto in fondo alla pagina) in struttura beta-pieghe (a foglietto pieghettato) evidenziata in giallo nelle due figure qui sotto (anche queste tratte dal file PDB 2rnm).
La struttura beta-piege ha la caratteristica di essere "appiccicosa" perchè forma legami idrogeno con un'altra catena beta-pieghe con cui si avvicina lateralmente.
Quasi tutte le proteine hanno qualche tratto beta-pieghe col quale talvolta possono generare delle strutture particolari all'interno della proteina come per esempio delle pareti di forma cilindrica in cui possono essere ospitate piccole molecole.

In alcuni casi, però, l'appiccicosità laterale di queste catene può favorire un'anomala aggregazione di una proteina con l'altra, come nella figura qui sotto. Si creano, così, dei grossi aggregati costituiti da molte proteine impilate che formano delle lunghe fibrille chiamate amiloidi per l'aspetto che assumono al microscopio simile ai grumi di amido dei tessuti vegetali.

La conformazione normale corretta del prione PrP ha lunghe porzioni ad alfa elica, una struttura non appiccicosa, evidenziata in rosa qui a lato, dal file PDB 1qm2.
Il problema è capire cosa rende questa struttura ad alfa elica instabile e le permette di trasformarsi in beta-pieghe.
La catena del prione trasformata in beta-pieghe (gialla) può indurre un'altra catena a trasformarsi anch'essa per contatto mentre si aggrega alla precedente. Un prione dalla forma errata beta-pieghe può così trasformare migliaia di prioni normali in un processo che assomiglia al domino. In questo senso i prioni sono "infettivi".

Altri esempi di aggregazione patologica beta-pieghe di proteine è quella dell'emoglobina (molecola del mese maggio 2003) che porta all'anemia falciforme e quella del peptide beta- amiloide (Molecola del Mese luglio 2006) che provoca il morbo di Alzheimer.

Queste figure sono state create con RasMol (Chime) (vedi Chimica al Computer). Anche voi potete creare immagini simili seguendo questa procedura: cliccate sui codici di accesso PDB qui sopra per scaricare il file compresso (zip) della proteina, decomprimetelo e poi lanciatelo con Internet Explorer. Se avete installato Chime, potrete vedere le immagini in 3 dimensioni e scegliere nel menù Display le opzioni di visualizzazione che desiderate.

Per vedere alcune delle pubblicazioni utilizzate per scrivere questa Molecola del Mese, cliccate qui.
Un elenco di tutte le strutture collegate con "Prioni" presenti negli archivi PDB fino al 30 aprile 2008 è disponibile qui.


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