Molecola del Mese
di David S. Goodsell
trad di Mauro Tonellato

Proteine
dell'Orologio Circadiano


Molecola del Mese di Gennaio 2008

Proteine dell'Orologio Circadiano
Le nostre cellule contengono piccoli orologi molecolari che scandiscono il ritmo circadiano delle 24 ore. Questi orologi decidono quando siamo affamati e quando abbiamo sonno. Sentono quando le giornate diventano più lunghe o più corte e innescano i cambiamenti stagionali. Il nostro orologio circadiano principale si trova nel cervello, nell'ipotalamo, in una piccola regione chiamata nucleo soprachiasmatico. Agisce come un pacemaker, è sensibile ai cicli di luce e buio esterni e quindi manda dei segnali per sincronizzare su questo ritmo tutti gli orologi del nostro corpo.

Contare le Ore
I processi molecolari avvengono così velocemente che è difficile immaginare un orologio molecolare che possa funzionare con un ritmo di 24 ore. Ma, sorprendentemente, molti organismi hanno sviluppato strategie diverse per realizzare un tale orologio biologico. Le cellule degli animali utilizzano un complesso insieme di proteine (a cui sono stati dati nomi di fantasia come Orologio, Criptocromo, Periodo, ecc.) che vengono sintetizzate e degradate ogni giorno. L'oscillazione ciclica dei livelli di queste proteine è controllata da una serie di reazioni di feedback interconnesse nelle quali i livelli di proteine regolano in modo preciso la loro stessa sintesi.
Un sistema molto più semplice è stato scoperto nei cianobatteri. Questo sistema è fondato sulle tre proteine illustrate qui a fianco, KaiA, KaiB, KaiC, che insieme formano un orologio circadiano. All'inizio del ciclo KaiA (in alto, file PDB 1r8j) stimola la grossa proteina KaiC, un esamero, (al centro, file PDB 2gbl) che quindi si lega a dei gruppi fosfato. La proteina KaiC legata a gruppi fosfato diventa capace di legarsi a KaiB (in basso, file PDB 1r5p). Questo complesso disattiva la proteina KaiA e così i gruppi fosfato possono essere lentamente rimossi. Quando il numero di gruppi fosfato scende sotto un certo livello, KaiB si stacca e KaiA può iniziare un nuovo ciclo.

Sincronizzare gli Orologi
Questi orologi hanno un periodo di circa 24 ore, e naturalmente non possono essere molto precisi. Le cellule devono quindi avere un modo per sincronizzare i propri orologi con il mondo esterno. L'orologio nel nostro cervello viene continuamente sincronizzato attraverso l'esposizione alla luce del sole. La luce viene sentita dalla retina e i segnali nervosi inviati al cervello controllano il ritmo delle oscillazioni circadiane. Se viaggiamo attraversando più fusi orari, mandiamo il nostro orologio biologico completamente fuori fase e costringiamo il nostro corpo a ritrovare una nuova sincronizzazione con l'ambiente esterno. Per uno o due giorni, soffriamo del jet-lag, la sindrome di sfasatura temporale da fuso orario, perchè il nostro orologio biologico è ancora sincronizzato con il vecchio ritmo luce-buio. Gradualmente, però, l'esposizione alla luce del giorno (la luce blu funziona meglio) sposta le lancette del nostro orologio circadiano per sincronizzarlo con il tempo locale.

Le Molecole del Sonno
Un piccolo ormone, la melatonina, viene prodotto selettivamente di notte e circola nel sangue per coordinare le nostre attività notturne come il sonno.

Un trattamento farmacologico con melatonina può essere usato per cambiare artificialmente il ciclo circadiano, per esempio può aiutare a correggere i cicli sonno-veglia che sono sfasati a causa del jet-lag, il rapido cambiamento di fuso orario.
L'oscillazione giornaliera dei livelli di melatonina è causata da una variazione dei livelli dell'enzima serotonina N-acetiltrasferasi, mostrato qui a fianco (file PDB 1cjw).

Questo enzima aggiunge alcuni atomi al neurotrasmettitore serotonina, poi un secondo enzima converte questa molecola in melatonina. Nella struttura mostrata qui, l'enzima è colto mentre realizza la reazione di allungamento della molecola. La grande molecola verde legata nel sito attivo è simile all'intermedio che si forma quando un gruppo acilico viene sommato alla serotonina.



Esplorando la Struttura

La proteina KaiC (file PDB 2gbl) è composta da sei subunità identiche che formano una struttura a forma di barile. La proteina qui a fianco è mostrata di lato, due delle sei subunità sono state rimosse per consentire di vedere il tunnel che la attraversa nel centro (evidenziato in blu). I fosfati che scandiscono il passare delle ore di ogni giornata vengono legati ad una serina e ad una treonina in ogni subunità. Questi amminoacidi si trovano infossati in profondità all'interno del tunnel, vicino al punto dove si lega l'ATP, mostrato in verde. KaiA induce KaiC a legarsi a questi gruppi fosfato, mentre KaiB blocca l'azione di KaiA e consente a KaiC di rimuovere i gruppi fosfato. La velocità di queste reazioni è calibrata in modo che l'intero processo venga completato in 24 ore.















Bibliografia

M. J. Rust, J. S. Markson, W. S. Lane, D. S. Fisher and E. K O'Shea. (2007) Ordered phosphorylation governs oscillation of a three-protein circadian clock. Science 318, 809- 812.

J. Arendt and D. J. Skene (2005) Melatonin as a chronobiotic. Sleep Medicine Reviews 9, 25-39.

D. Bell-Pedersen, V. M. Cassone, D. J. earnest, S. S. Golden, P. E. Hardin, T. L. Thomas and M. J. Zoran (2005) Circadian rhythms from multiple oscillators: lessons from diverse organisms. Nature Reviews Genetics 6, 544-556.

S. L. Harmer, S. Panda and S. A. Kay (2001) Molecular bases of circadian rhythms. Annual Review of Cell and Developmental Biology 17, 215-253.