Molecola del Mese
di David S. Goodsell
trad di Mauro Tonellato

Ossidosqualene Ciclasi


Molecola del Mese di Dicembre 2007

Ossidosqualene Ciclasi
Il colesterolo si è guadagnato una pessima reputazione negli ultimi anni. Bisogna ricordare, però, che il colesterolo è essenziale per la nostra vita, infatti è indispensabile per mantenere fluide le membrane cellulari e inoltre costituisce il materiale di partenza per sintetizzare molte molecole importanti come la vitamina D e gli ormoni steroidei.
D'altra parte, elevati livelli di colesterolo, prodotti per esempio da una dieta ricca di grassi, possono causare l'insorgere di malattie cardiovascolari come l'aterosclerosi che a sua volta può portare all'ictus o all'infarto. I medici suggeriscono che una dieta povera di grassi e un po' di esercizio fisico svolto quotidianamente possono prevenire questi effetti negativi del colesterolo.














Sintetizzare il colesterolo
Il colesterolo, mostrato qui a fianco, è una grossa molecola lipidica composta di quattro anelli di atomi di carbonio legati ad atomi di idrogeno e ad un singolo atomo di ossigeno.








Un insieme di una ventina di enzimi è coinvolto nella sintesi del colesterolo a partire da molecole iniziali molto semplici. L'enzima mostrato qui sopra, ossidosqualene ciclasi (file PDB 1w6k), realizza il passaggio più complicato di tutto il processo. Prende una lunga catena idrocarburica, l'ossidosqualene, la ripiega e realizza i quattro anelli. La struttura dell'enzima mostrata qui ha ancora legato nel sito attivo il prodotto della reazione enzimatica, il lanosterolo, evidenziato nel centro con un colore più chiaro e mostrato anche qui a fianco.






Substrati grassi

Sia l'ossidosqualene che il colesterolo sono essenzialmente degli idrocarburi e quindi sono praticamente insolubili in acqua, mentre sono solubili nei grassi ed in particolare sono solubili all'interno della membrana cellulare che è formata di fosfolipidi.
L'enzima risolve questo problema legandosi alla membrana all'interno della cellula. Così l'enzima può estrarre l'ossidosqualene direttamente dalla membrana e poi può rilasciare nella membrana il lanosterolo prodotto. Si può vedere uno di questi lipidi mentre si infila nel tunnel che porta nel sito attivo all'interno dell'enzima.








Abbassare i Livelli di Colesterolo
I farmaci che riducono i livelli di colesterolo nel sangue sono tra i farmaci più venduti nel mondo. Quelli prescritti più frequentemente sono le statine che bloccano l'azione di un enzima che realizza uno dei primi passaggi nella sintesi del colesterolo. L'enzima HMG-CoA reduttasi (file PDB 1hwk) è illustrato qui sopra con il farmaco atorvastatina (in rosso) legato nel suo sito attivo.
L'atorvastatina è illustrata anche qui a fianco in una immagine realizzata con Chimera.
I ricercatori stanno ora cercando nuovi farmaci capaci di bloccare altri passaggi della sintesi del colesterolo come, per esempio, la reazione catalizzata dall'enzima ossidosqualene ciclasi.



Esplorando la Struttura

Nelle due strutture qui a fianco sono illustrati l'inizio e la fine della reazione di ciclizzazione. Per realizzare le due immagini, però, sono stati utilizzati due enzimi leggermente diversi, uno batterico, l'altro umano.
Il file PDB 1ump, mostrato sulla sinistra, rappresenta l'enzima batterico squalene ciclasi che lega nel sito attivo una forma modificata di squalene.
Notate come l'enzima obblighi la lunga molecola di squalene (bianca) ad assumere una forma a zig zag. In questo modo la catena assume la configurazione ideale perchè un amminoacido di acido aspartico (riconoscibile per i due ossigeni rossi) possa iniziare una cascata di reazioni che lega insieme alcune coppie di atomi di carbonio della lunga catena idrocarburica fino a formare i quattro anelli della struttura finale. La molecola di acido aspartico in alto nella figura viene attivata da una istidina, anche questa visibile in alto con il suo piccolo anello che contiene due atomi di azoto (blu).
Il file PDB 1w6k, mostrato sulla destra, rappresenta l'enzima umano ossidosqualene ciclasi che conserva ancora il prodotto finale della reazione, il lanosterolo, legato nel sito attivo. Anche questo enzima utilizza un amminoacido di acido aspartico per catalizzare la reazione, ma qui l'attivazione è operata da due cisteine (riconoscibili per lo zolfo giallo) invece che da una istidina.

Bibliografia

K. U. Wendt (2005)
Enzyme mechanisms for triterpene cyclization: new pieces of the puzzle.
Angewandte Chemie International Edition
44, 3966-3971.

M.W. Huff and D. E. Telford (2005)
Lord of the rings: the mechanism for oxidosqualene - lanosterol cyclase becomes crystal clear.
Trends in Pharmacological Science
26, 335-340.