Molecola del Mese di David S. Goodsell e Mauro Tonellato

Trasportatori Multifarmaco

Indice 2007

Trasportatori Multifarmaco
Da quando, durante la seconda guerra mondiale, si è cominciato ad usare la penicillina come antibiotico, le infezioni batteriche fanno molto meno paura. Da allora sono stati sviluppati tanti nuovi antibiotici, alcuni isolati da fonti naturali, altri ottenuti per sintesi chimica, questo ha fornito ai medici un vasto arsenale di farmaci per combattere le infezioni.
I batteri, però, sono organismi in grado di evolversi velocemente, quindi hanno sviluppato varie strategie di resistenza. In alcuni casi hanno imparato a distruggere direttamente i farmaci antibiotici, per esempio alcuni batteri sintetizzano enzimi chiamati beta-lattamasi capaci di spezzare la molecola di penicillina. Altri batteri hanno modificato la struttura delle loro molecole che venivano attaccate dagli antibiotici diventando così immuni a quei farmaci. Per esempio, il batterio Stafilococco usa nuovi enzimi resistenti per costruire la parete cellulare. Infine, quando questi metodi non sono sufficienti, i batteri hanno un'altra strategia di resistenza di tipo generale. Costruiscono speciali pompe in grado di trasportare fuori dalla cellula gli antibiotici prima che questi possano svolgere il loro compito ed uccidere il batterio.

Pompe per farmaci
I trasportatori multifarmaco intercettano i farmaci che cercano di entrare attraverso la membrana cellulare e li rimandano indietro, fuori dalla cellula. Il trasportatore mostrato qui è chiamato Sav 1866 (dal file PDB 2onj) e si trova nel batterio Stafilococco. Questa proteina è composta di due subunità identiche unite tra loro per formare un tunnel. Quando i farmaci entrano nel tunnel, sul fondo della porzione larga vengono idrolizzate due molecole di ATP (una delle quali si intravvede in rosso), questo provoca un movimento a forbice che fa aprire il tunnel verso la parte esterna e fa uscire il farmaco. Questa struttura rappresenta la proteina Sav nel suo stadio finale, con la forbice aperta, pronta a rilasciare il farmaco verso l'alto, all'esterno della membrana cellulare.

Difendere le Cellule
Nell'uomo esiste una molecola molto simile, chiamata glicoproteina-P, che trasporta i farmaci fuori dalle cellule. Si trova sulla superficie delle cellule del sistema digerente dove ha il compito di proteggerci dalle molecole tossiche che assumiamo con la dieta. La glicoproteina-P si trova anche sulla superficie interna dei vasi sanguigni del cervello dove forma una seconda linea di difesa per proteggere il cervello. Questa proteina è simile al trasportatore Sav dello Stafilococco, ma è composta da una sola, lunga catena invece che da due subunità identiche. E' in grado di trasportare una grande varietà di farmaci come la ciclosporina-A, steroidi come l'idrocortisone, gli inibitori della proteasi usati per trattare le infezioni da HIV. Purtroppo però trasporta anche molti farmaci antitumorali e questo può dare seri problemi ai pazienti ammalati di cancro. Le cellule cancerose, come i batteri, mutano molto velocemente e, se riescono a sovraesprimere questo trasportatore, possono diventare resistenti alla chemioterapia.

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