Molecola del Mese
di David S. Goodsell
trad di Mauro Tonellato

Steroidi anabolizzanti


Molecola del Mese di Agosto 2007
Gli steroidi anabolizzanti come il testosterone sono tra i farmaci più usati per aumentare in modo illecito le prestazioni sportive

Introduzione
Gli atleti di tutti gli sport cercano continuamente di migliorare le prestazioni. La maggior parte di loro, per arrivare al massimo della forma, si sottopone ad un rigoroso programma di allenamento che prevede esercizio fisico e alimentazione controllata per migliorare sia la resistenza che la forza e spingere le prestazioni al loro limite naturale.
Alcuni atleti, però, oltre al normale allenamento, cercano un aiuto nella chimica per portare le loro prestazioni anche oltre questo limite. Ci sono molti metodi per dare alla natura una spinta artificiale.
Per esempio, alcuni aumentano artificialmente il numero di globuli rossi nel sangue iniettandosi globuli rossi purificati, oppure usano eritropoietina, un ormone che stimola la produzione di sangue. La maggiore quantità di globuli rossi porta più ossigeno ai muscoli sotto sforzo rispetto ad un sangue normale aumentando così la resistenza alla fatica.
D'altra parte, molti atleti, non solo maschi, usano ormoni steroidei, come il testosterone, per indurre i loro muscoli a crescere ben al di là di quanto è normalmente possibile aumentando così la forza.
Questi metodi non sono accettabili perché sono pericolosi per la salute e in più sono sleali nei confronti di coloro che non li usano e quindi sono stati banditi dagli eventi sportivi organizzati. D'altra parte, le continue frodi sportive, che emergono dai controlli antidoping, dimostrano che queste pratiche sono purtroppo ancora molto diffuse.

Costruire l'uomo
Gli steroidi anabolizzanti, come il testosterone, sono tra i più comuni farmaci usati dagli atleti per aumentare le prestazioni. Gli steroidi anabolizzanti hanno due funzioni principali.
Primo, sono androgeni cioè sono responsabili della comparsa delle caratteristiche maschili. Infatti, prima della nascita, il testosterone dirige la formazione delle caratteristiche maschili nell'embrione in crescita e poi, nella pubertà, il testosterone dirige i cambiamenti nel corpo del ragazzo che diventa uomo.
Secondo, gli steroidi sono anabolizzanti, cioè regolano i processi anabolici (di costruzione) come la sintesi di proteine nel muscolo, la formazione di cellule del sangue e gli aspetti emozionali e fisici della funzione sessuale.

L'azione del testosterone
Il testosterone è prodotto naturalmente dai testicoli e da qui entra nel flusso sanguigno e agisce sulle cellule in tutto il corpo. La maggior parte del testosterone viene trasportato da proteine trasportatrici come la Siero Albumina (mdm 01-2003) e la globulina che lega gli ormoni sessuali, mostrata qui a fianco (file PDB 1d2s). Questi trasportatori rilasciano lentamente il testosterone che attraversa le membrane cellulari ed entra nelle cellule. All'interno della cellula, il testosterone viene convertito in una forma ancora più attiva, il 5-alfa-diidrotestosterone (mostrato qui in alto). Questo entra nel nucleo dove si lega al recettore degli androgeni e cambia l'espressione di un gran numero di geni, innescando così molte funzioni anaboliche e androgeniche.

Steroidi d'autore
Nei primi anni 1960 i culturisti e gli atleti del sollevamento pesi hanno scoperto che gli steroidi anabolizzanti miglioravano le loro prestazioni perché facevano aumentare la massa muscolare, altri atleti, come ciclisti e nuotatori, hanno osservato che gli steroidi aumentavano le prestazioni anche negli sport aerobici di resistenza.
Per la verità il testosterone era stato scoperto molti anni prima, nel 1935, ma si era visto che non poteva essere assunto per bocca perchè il fegato lo rimuoveva rapidamente dal sangue. Solo alcuni anni più tardi si è osservato che, per bocca, era possibile assumere forme modificate di testosterone, chiamate in termini generali steroidi anabolizzanti. Queste avevano un'azione simile al testosterone oppure venivano convertite in testosterone nel corpo. A questo punto è cominciato un uso sempre più diffuso di steroidi anabolizzanti che ha costretto le autorità sportive a vietarli e quindi si è innescata una specie di guerra ininterrotta tra medici preparatori di atleti ambiziosi e medici sportivi addetti ai controlli antidoping. Sono state utilizzate anche sostanze chiamate "steroidi d'autore" progettate apposta per non essere individuate nei normali controlli antidoping e nemmeno in quelli fatti a sorpresa per scoprire quegli atleti che assumono regolarmente steroidi, ma che poi smettono qualche settimana prima della gara per risultare puliti nei normali controlli.


Integrare le prestazioni
Il testosterone viene sintetizzato in più stadi a partire dal colesterolo (mdm 12-2007) per opera di un insieme di enzimi diversi. L'enzima mostrato qui a fianco, 17-beta idrossisteroide deidrogenasi (file PDB 1xf0), realizza l'ultimo passo di questo processo, convertendo l'androstenedione in testosterone. Nella figura l'androstenedione è mostrato in verde, mentre il coenzima NADP, necessario per l'ossidazione, è mostrato in magenta.
Questi enzimi costituiscono il fondamento per molti "integratori alimentari" che sono strettamente collegati con gli steroidi anabolizzanti. Fino al 2004, quando è stato proibito dalla FDA, era possibile acquistare l'androstenedione come integratore alimentare. Questo viene convertito in testosterone nel corpo e ha circa un decimo dell'attività del testosterone. D'altra parte ancora oggi è possibile acquistare diidroepiandrostenone (DHEA) come integratore alimentare. Questo si trova distante due passaggi metabolici dal testosterone ed è quindi necessaria l'azione di due enzimi per generare la forma attiva.










Esplorando la struttura

Quando il testosterone entra nelle cellule va nel nucleo dove si lega al recettore degli androgeni e modifica l'espressione di molti geni anabolici e androgenici. Il recettore degli androgeni è molto simile al recettore degli estrogeni (mdm 09-2003) infatti possiede un dominio che si lega alla giusta sequenza del DNA ed un altro dominio che si lega al testosterone. Dato che la proteina è molto flessibile, questi due domini sono stati studiati separatamente con la cristallografia a raggi X.
Le due immagini qui a fianco mostrano il dominio che lega il testosterone in due diversi casi: sulla sinistra il dominio è legato al testosterone (file PDB 2am9), mentre sulla destra lega uno "steroide d'autore" sintetico, il tetraidrogestrinone o THG (file PDB 2amb). Il THG è lo steroide anabolizzante "non rintracciabile" che però è stato scoperto nei controlli antidoping che hanno portato nel 2003 allo scandalo BALCO.


Il dominio che lega il DNA del recettore degli androgeni è mostrato nelle due immagini qui sotto (file PDB 1r4i). Si tratta di un notevole esempio di proteina a dita di zinco (mdm 03-2007) che contiene quattro atomi di zinco (verdi) che aiutano la proteina ad avvolgersi strettamente su se stessa. Nella figura qui sotto sulla destra si vedono chiaramente i 4 amminoacidi di cisteina che con il loro atomo di zolfo (giallo) si stringono attorno allo zinco (verde). La sequenza corretta del DNA viene riconosciuta dagli amminoacidi delle due porzioni ad alfa elica che entrano nella scanalatura del DNA, come si vede nella figura qui sotto sulla sinistra.


Bibliografia
D. H. Catlin (2006) Anabolic Steroids. In the textbook: Endocrinology, Chapter 176, edited by DeGroot and Jameson, Elsevier.
C. Saudan, N. Baume, N. Robinson, L. Avois, P. Mangin and M. Saugy (2006) Testosterone and Doping Control. Journal of Sports Medicine 40 (supplement 1), i21-i24.

 

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