Molecola del Mese
di David S. Goodsell
trad di Mauro Tonellato

Acido grasso sintasi


Molecola del Mese di Giugno 2007
Gli acidi grassi vengono sintetizzati da un grande complesso proteico in molti stadi ripetuti in sequenza.

Introduzione
La parola grasso al giorno d'oggi suona sgradevole o fuori moda, ma noi non potremmo vivere senza i grassi o meglio senza acidi grassi.
Gli acidi grassi sono piccole molecole composte da una lunga catena di atomi di carbonio con un gruppo acido COOH alla fine. Qui sotto è mostrato l'acido palmitico che ha una catena di 16 atomi di carbonio

Nel nostro corpo gli acidi grassi vengono utilizzati soprattutto per due scopi:
Primo, vengono usati per sintetizzare i fosfolipidi che costituiscono le membrane delle nostre cellule.
Secondo, dato che gli acidi grassi sono una fonte concentrata di energia, vengono legati alla glicerina per formare i trigliceridi che vengono accumulati nel tessuto adiposo. Se però mangiamo troppo, le nostre riserve di grasso possono crescere oltre il necessario e portarci all'obesità.

Sintesi degli acidi grassi
Noi otteniamo la maggior parte degli acidi grassi dalla dieta, ma, se è necessario, le nostre cellule producono enzimi in grado di sintetizzarli. La sintesi degli acidi grassi è un processo che avviene a stadi aggiungendo due atomi di carbonio alla volta fino ad ottenere una catena della lunghezza desiderata. Sono necessarie quattro diverse reazioni chimiche in ogni stadio della sintesi che consiste nell'aggiungere alla catena due atomi di carbonio (una molecola di acido acetico proveniente dal malonil-CoA) e poi nel ridurre ad idrocarburo la catena alle spalle del nuovo COOH.
(I passi della sintesi degli acidi grassi sono schematizzati più sotto nel paragrafo Schema della sintesi a stadi)
Sono anche necessari altri enzimi per iniziare il processo e altri ancora per rilasciare gli acidi grassi finiti, al termine della sintesi.

Fabbrica di acidi grassi
L'enzima mostrato qui sopra è di un fungo. L'immagine è stata ottenuta combinando come in un puzzle più copie di due soli file PDB (2uvb e 2uvc), infatti l'enzima è composto da due catene proteiche ripetute più volte che insieme realizzano tutte queste funzioni. L'intero complesso è costituito in totale da 12 catene, sei catene alfa nel mezzo (verdi) e sei catene beta alle estremità (blu). Tutte le reazioni avvengono all'interno di questa grossa sfera cava. Gli acidi grassi in crescita sono legati a una lunga catena flessibile che si piega da un lato all'altro all'interno dell'enzima mentre più e più coppie di atomi di carbonio vengono aggiunte in sequenza.
Nei mammiferi, invece, tutte queste complesse operazioni sono realizzate da una sola lunga catena proteica. Questa si avvolge su se stessa formando una serie di domini connessi tra loro che compiono ognuno un passo diverso della sintesi. Potete esaminare la complessa struttura dell'enzima di maiale "acido grasso sintasi" nella figura qui sotto (file PDB 2vz9). L'enzima contiene cinque domini catalitici e 4 molecole di NADP necessarie per i passaggi di riduzione della catena. Non sono inclusi nella struttura il guinzaglio che lega gli acidi grassi in crescita e il dominio di tioesterasi.

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Sintesi a stadi
Le piante e i batteri, diversamente da noi, sintetizzano i loro acidi grassi utilizzando un insieme di enzimi separati. Qui a lato sono mostrati quattro enzimi batterici (file PDF 1kas, 1i01, 1u1z, 1dfg). Questi, lavorando insieme, aggiungono due atomi di carbonio (acido acetico proveniente dal malonil-CoA) alla catena in crescita e poi riducono la catena ad idrocarburo in un processo a stadi ripetuto più volte. La piccola proteina nel centro, chiamata proteina portatrice di acili (file PDB 2fae), agisce da navetta portando gli acidi grassi in crescita da un enzima all'altro per realizzare le trasformazioni chimiche necessarie.
Ci si può chiedere quale approccio sia migliore: un insieme di enzimi separati o un grande complesso come quello illustrato qui sopra?
Il nostro modo di produrre acidi grassi è molto efficiente. Dato che tutte le reazioni avvengono nella cavità di un grossa proteina multienzimatica, l'acido grasso in crescita può essere trasportato da un sito di reazione all'altro in modo molto efficiente. Lo svantaggio, però, è che la nostra macchina multienzima è obbligata a produrre quasi esclusivamente un solo acido grasso: l'acido palmitico.
Nelle piante e nei batteri, invece, altri enzimi possono essere aggiunti al gruppo normalmente all'opera e questo consente di produrre l'intera gamma di acidi grassi, anche se in modo meno efficiente.


Schema della sintesi a stadi
Le reazioni che portano alla sintesi di acidi grassi nell'enzima acido grasso sintasi umano sono schematizzate qui sotto.
Una molecola di acetil-CoA si lega ad una cisteina del sito attivo e contiene i primi due atomi di carbonio dell'acido grasso che si sta formando.
Una molecola di malonil-CoA si lega su un'altra cisteina del sito attivo e, mentre perde CO
2, reagisce con l'acido grasso in crescita allungandone la catena di due atomi di carbonio. La nuova catena ora contiene due unità di due carboni ciascuna e subisce una riduzione e poi una disidrarazione per trasformare il carbonile (C=O) alle spalle del carbossile in idrocarburo (CH2).


A questo punto la catena dell'acido grasso in crescita contiene 4 carboni, ma si deve spostare sulla cisteina che ospitava all'inizio acetil-CoA.
Sulla seconda cisteina giunge una nuova molecola di malonil-CoA e il ciclo di reazioni ricomincia con l'espulsione di CO
2 e l'attacco della catena residua di due atomi di carbonio del malonil-CoA al carbossile dell'acido grasso in crescita.


Esplorando la struttura
La catena in crescita di un acido grasso può essere osservata in molte strutture di proteina trasportatrice di acili, la proteina che, nei batteri e nelle piante, trasporta l'acido grasso da un enzima all'altro. La proteina trasportatrice di acili ha uno speciale coenzima legato ad un amminoacido di serina chiamato fosfopanteteina, una molecola derivata dell'acido pantotenico, o vitamina B5, e che è anche contenuta nel Coenzima A, un altro importante trasportatore di acili, vedi figura a fondo pagina.
Il coenzima pantoteteina è mostrato nella parte alta della figura qui a lato con i colori standard degli atomi.
Si tratta di una struttura lunga e flessibile che consente all'acido grasso di potersi sempre infilare nel sito attivo dei vari enzimi. Quando non è attaccata ad un enzima, la catena di atomi di carbonio (magenta) è protetta all'interno di una profonda tasca nella proteina trasportatrice di acili (beige).
Qui sono illustrate due strutture, una con la catena dell'acido grasso in crescita lunga quattro atomi di carbonio (a sinistra, file PDB 1l01), l'altra con la catena lunga dieci atomi di carbonio (a destra, file PDB 2fae). Negli archivi PDB si possono anche trovare strutture di proteina trasportatrice di acili che contengono catene di lunghezza diversa, o anche strutture prive di acido grasso legato.
Le molecole di acido pantotenico (vitamina B5) e della fosfopanteteina (un suo derivato) sono mostrate qui sotto. Questa molecola è così efficace come trasportatore di acili che costituisce anche la parte terminale del Coenzima A, il coenzima che trasporta acido acetico sotto forma di acetil-CoA.


Bibliografia
S. Smith (1994) The animal fatty acid synthase: one gene, one polypeptide, seven enzymes. FASEB Journal 8, 1248-1259.
S. W. White, J. Zheng, Y. M. Zhang and C. O. Rock (2005) The structural biology of type II fatty acid biosynthesis. Annual Review of Biochemistry 74, 791-831.

 

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