Molecola del Mese di David S. Goodsell Trad. di Mauro Tonellato

Topoisomerasi

Indice 2006

Topoisomerasi
Se potessimo srotolare e allineare il DNA contenuto in una sola nostra cellula, otterremo un filamento lungo circa 2 metri. Il DNA però è ripiegato su sè stesso in modo così efficiente da occupare uno spazio un milione di volte più piccolo, il nucleo della cellula, che ha un diametro di circa 2 micron (vedi DNA molecola del mese del novembre 2001).
Come potete immaginare, questi filamenti lunghi e sottili di DNA si possono aggrovigliare molto facilmente nell'ambiente affollato del nucleo. Per complicare le cose, il DNA è costituito da due filamenti avvolti su sè stessi per formare una struttura chiamata doppia elica che deve essere svolta per rendere disponibili le informazioni genetiche. Se avete mai provato a districare i fili di un pezzo di corda, potrete capire i problemi di aggrovigliamento che questo può causare. Per risolvere questi problemi, le cellule sintetizzano una serie di enzimi diversi chiamati topoisomerasi che srotolano e rilassano i filamenti di DNA.

Rilassare il DNA
Le topoisomerasi di classe I risolvono il problema della tensione causato dall'avvolgimento e dallo svolgimento del DNA. Un esempio è mostrato qui a destra dal file PDB 1a36. Questo enzima si avvolge attorno al DNA e fa un taglio in uno dei due filamenti. Poi, mentre resta aggrappato al punto appena tagliato, l'enzima permette all'elica di girare, per svolgere gli avvolgimenti in eccesso o in difetto. Quando il DNA si è rilassato, la topoisomerasi riconnette il filamento rotto, ripristinando il DNA a doppia elica.

Districare il DNA
Le topoisomerasi di classe II, mostrate nella prossima pagina, sono specializzate nel districare il DNA nel nucleo. Per esempio, quando una cellula si sta dividendo, ha bisogno di separare le due copie di ciascun cromosoma. Durante questo processo, porzioni dei due cromosomi omologhi si possono attorcigliare tra loro, attaccandosi insieme e ostacolando la separazione. La topoisomerasi di classe II risolve questo problema permettendo ad un'elica di DNA di passare attraverso l'altra. Taglia entrambi i filamenti di un DNA a doppia elica, mantenendo una presa fissa su entrambe le metà. Poi, passa l'altro filamento di DNA attraverso l'apertura, risolvendo il groviglio. Infine, ricuce insieme i terminali che aveva tagliato, ripristinando il DNA.

Tossine e Trattamenti
Questi processi di rilassamento e districamento sono essenziali per la corretta manutenzione del DNA, quindi le topoisomerasi sono obiettivi ideali per i veleni. Se le topoisomerasi vengono bloccate, la cellula incontra dei problemi durante la trascrizione del DNA e durante la divisione cellulare. La chemioterapia del cancro sfrutta questo fatto, usando farmaci che bloccano le topoisomerasi per uccidere le cellule cancerose che si dividono rapidamente. Per esempio, i farmaci che contengono antraciclina, come doxorubicin e daunorubicin, attaccano le topoisomerasi di classe II, mentre la tossina vegetale campotecina blocca l'azione rilassante delle topoisomerasi di classe I.

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