Molecola del Mese
di David S. Goodsell
trad di Mauro Tonellato

Neurotrofine


Molecola del Mese di Agosto 2005

Neurotrofine
Il nostro cervello è formato da 85 miliardi di neuroni interconnessi. Ogni neurone riceve segnali dai neuroni vicini e quindi decide se inviare o no il proprio segnale ad altre cellule nervose. L'azione combinata di tutti questi neuroni ci permette di sentire il mondo circostante, di elaborare ciò che sentiamo e di agire di conseguenza.
E' incredibile che questa struttura così complessa si formi in soli nove mesi, il periodo nel quale l'embrione si trasforma in un bambino. Le cellule nervose appena formate hanno una forma compatta come le cellule normali, ma poi producono delle protuberanze, i lunghi assoni e i dendriti, connettendosi così ad altre cellule del cervello o anche a parti completamente diverse del corpo. Nel cervello in crescita, i neuroni verificano l'efficenza dei collegamenti realizzati coi neuroni vicini e individuano quelli migliori. I neuroni che non vengono inclusi in questa rete vengono eliminati.
I neuroni eliminati sono così tanti che possono raggiungere anche la metà del totale nelle aree più affollate.
I neuroni rimanenti diventano il sistema nervoso.
Per tutto il resto della vita, normalmente questi neuroni non si riproducono, anche se producono nuovi dendriti per collegarsi con le cellule vicine quando il sistema nervoso cresce o ripara aree danneggiate.


Decisioni di Vita o di Morte
Durante il processo di sviluppo del sistema nervoso, le neurotrofine aiutano le cellule nervose a decidere se devono vivere o morire. Le neurotrofine sono piccole proteine secrete nel sistema nervoso. Un livello basso e stabile di neurotrofine è necessario per mantenere vive le cellule nervose. Comunque, in certi casi, la presenza di neurotrofine può avere l'effetto opposto e dare inizio al processo di morte controllata della cellula.
Durante lo sviluppo del sistema nervoso, i livelli locali di neurotrofine controllano l'eliminazione delle cellule nervose non desiderate.
Più tardi nella vita, le neurotrofine vengono usate per stimolare la crescita di nuovi dendriti in zone che ne hanno bisogno, e per causare la morte dei dendriti non desiderati nelle aree troppo affollate.

Tipi di Neurotrofine
Finora sono stati scoperti quattro tipi di neurotrofine:
il fattore di crescita dei nervi NGF (per il quale ha vinto il premio Nobel Rita Levi-Montalcini), mostrato qui a destra (file PDB 1bet)
il fattore di crescita trovato nel cervello,
la neutrotrofina 3,
la neurotrofina 4.
Ognuno di questi ha proprietà lievemente diverse e agisce in modo diverso su un insieme particolare di cellule nervose. Tutti hanno una struttura simile, formata da due catene identiche. Sono così simili che, in alcuni casi, uno può sostituire l'altro.

Neurotrofine nelle Malattie e in Medicina
Molte malattie debilitanti, come il morbo di Alzheimer, l'infarto e il cancro provocano danni al sistema nervoso attraverso un cattivo funzionamento delle neurotrofine. La normale strategia terapeutica per contrastare questi problemi è somministrare neurotrofine per controllare le perdita di funzione dei nervi. Sfortunatamente, le neurotrofine non durano molto a lungo nel corpo quando vengono usate come farmaci e inoltre provocano significativi effetti collaterali. Così ora i ricercatori stanno cercando nuovi farmaci che riescano ad ingannare le cellule inducendole a credere che stiano ricevendo segnali dalle vere neurotrofine.

Recettori delle Neurotrofine
Esistono due tipi di recettori sulla superficie delle cellule nervose che sentono il livello delle neurotrofine e decidono la vita o la morte della cellula.
I primi sono i recettori TRK che si legano alle neurotrofine e mandano un segnale positivo alla cellula stimolandone la sopravvivenza o la crescita. Questi recettori sono le grandi proteine che sono state trovate immerse nella membrana delle cellule nervose, con la porzione che lega la neurotrofina all'esterno della cellula e una porzione tirosina chinasi all'interno della cellula. La struttura mostrata qui a lato sulla sinistra (file PDB 1www) contiene un dominio della porzione esterna del recettore (gli altri domini sono mostrati schematicamente). Notate che due recettori (blu) si legano su entrambi i lati della neurotrofina.
Quelli del secondo tipo sono i recettori della neurotrofina p75, che producono il risultato opposto. Quando si lega alle neurotrofine, inducono la morte della cellula. Nella figura sulla destra si vede questo recettore legato alla neutrofina (file PDB 1sg1).


Esplorando la Struttura
Le neurotrofine devono essere stabili nell'ambiente esterno alle cellule. Per aiutare questa stabilità, tutti i quattro tipi di neurotrofine hanno un'insolita serie di tre ponti disolfuro che costringono ogni catena a mantenere la conformazione con il giusto ripiegamento. Qui sono mostrate due neurotrofine:
il fattore di crescita dei nervi sulla sinistra, (file PDB 1bet),
la neurotrofina 4 sulla destra (file PDB 1b98).
Esaminando queste proteine, si nota che entrambe le terminazioni della catena sono immobilizzate da questi ponti disolfuro.













Bibliografia

M. Pattarawarapan and K. Burgess (2003) Molecular basis of Neurotrophin-Receptor Interactions. Journal of Medicinal Chemistry 46, 5277-5291.

M. Bibel and Y.-A. Barde (2000) Neurotrophins: Key Regulators of Cell Fate and Cell Shape in the Vertebrate Nervous System. Genes and Development 14, 2919-2937.