Molecola del Mese
di David S. Goodsell
trad di Mauro Tonellato

Ubiquitina


Molecola del Mese di Dicembre 2004

Ubiquitina
Niente dura per sempre. Anche molte proteine non durano più di qualche minuto. Le cellule sintetizzano continuamente nuove proteine, le usano per un solo compito e poi le eliminano. Per esempio, le proteine che vengono usate per segnalazione e controllo, come i regolatori della trascrizione e le cicline che controllano la divisione cellulare, hanno una vita molto breve, portano i loro messaggi e poi vengono eliminate. Anche gli enzimi specializzati nella sintesi di particolari molecole vengono costruiti solo quando sono necessari, e così permettono alla cellula di controllare quello che vuole sintetizzare momento per momento. Questa strategia di invecchiamento programmato può sembrare uno spreco, ma permette alla cellula di rispondere rapidamente ad ogni nuova necessità.

Eliminare il vecchio
Naturalmente le cellule hanno bisogno di controllare la distruzione delle proprie proteine, per eliminare solo quelle che non sono più necessarie. La piccola proteina ubiquitina ha un ruolo centrale in questo meccanismo. L'ubiquitina si lega alle proteine inutili, segnalando alla cellula che sono pronte per essere degradate. Come si vede nella figura qui a lato, una sequenza di molecole di ubiquitina (rosa e marrone chiaro, file PDB 1ubq) viene legata ad una proteina vecchia, come la proteina src mostrata qui a destra (blu, file PDB 2src). L'ubiquitina viene poi riconosciuta dall'apparato di distruzione della cellula.

Ubiquitina ubiquitaria
Come dice il suo nome, l'ubiquitina si trova in tutte le cellule eucariote e quindi anche in ogni cellula del nostro corpo. Il Premio Nobel per la Chimica di quest'anno è stato assegnato ai tre ricercatori che hanno scoperto la sua funzione essenziale nel 1980. Negli anni seguenti, è divenuto chiaro che l'ubiquitina oltre che nel suo ruolo di marcatore di proteine è usata anche per altri scopi, come dirigere il trasporto di proteine dentro e fuori dalla cellula. Connettendo insieme più ubiquitine in catene corte o lunghe, o usando connessioni diverse tra le molecole, possono essere codificati segnali molto diversi. A causa dei compiti importanti che svolge, l'ubiquitina è cambiata molto poco nel corso dell'evoluzione, così si possono trovare ubiquitine quasi identiche nelle cellule di lievito, nelle cellule vegetali e anche nelle nostre cellule.












Ubiquitinazione
Il segreto di questo processo sta nell'assicurarsi che l'ubiquitina si leghi solo alle giuste proteine. Molti enzimi specializzati passano in rassegna le proteine nella cellula e scelgono solo quelle che devono essere eliminate. Ci sono tre tipi di questi enzimi, chiamati E1, E2, ed E3. L'enzima E1, mostrato qui a fianco in alto (file PDB 1r4n) è l'enzima che attiva l'ubiquitina e avvia il processo. Utilizzando l'energia di un ATP (rosso), si lega sulla coda dell'ubiquitina (marrone chiaro) con uno dei propri amminoacidi, una cisteina (verde; notate però che, in questa struttura, la cisteina è stata sostituita con una alanina). Poi E1 passa l'ubiquitina attivata ad uno dei molti enzimi E2, un enzima che unisce l'ubiquitina alle proteine (file PDB 1fxt). Gli enzimi E2 lavorano con un gran numero di enzimi E3 diversi per riconoscere la proteine inutili e per legarle all'ubiquitina. L'enzima E3 mostrato qui (file PDB 1ldk e 1fqv) ha la forma di una tenaglia. La proteina bersaglio viene legata nell'apertura (indicata da un asterisco). Il lato sinistro dell'enzima riconosce la proteina ed il lato destro posiziona E2 per permettere il trasferimento della sua ubiquitina.












Distruzione totale
Le proteine che sono diventate inutili vengono dapprima marcate con almeno quattro molecole di ubiquitina e poi vengono distrutte dai proteasomi. I proteasomi, anche chiamati AAA+ Proteasi (mdm 8-2006), sono insaziabili frantumatori di proteine, ma il loro apparato distruttivo è molto ben protetto in modo che non possa attaccare le normali proteine nella cellula. Il proteasoma mostrato qui a destra (file PDB 1fnt) ha la forma di un cilindro, coi suoi siti attivi che tagliano le proteine nascosti all'interno del tubo. I due tappi agli estremi controllano l'entrata nella camera di distruzione, dove le proteine vengono tagliate in pezzi lunghi da 3 a 23 amminoacidi.


































Esplorando la Struttura
La figura qui a lato (file PDB 1f9j) mostra come le molecole di ubiquitina sono legate insieme per formare delle catene. Il cristallo di ubiquitina che ha generato questa struttura è stato prodotto con tetraubiquitina (quattro proteine concatenate), ma si è osservato che esiste un legame solo tra due delle quattro molecole di ubiquitina.
Nell'immagine ravvicinata, si può vedere che il legame formato è insolito, infatti il carbossile (C grigio e O rosso) dell'ultimo amminoacido di glicina (Gly) nella catena A è legato al gruppo amminico (N blu) della catena laterale della lisina 148 (Lys), al centro della catena B.
Si tratta quindi di un legame ammidico anomalo, infatti le proteine sono formate da amminoacidi legati tra loro con il carbossile e il gruppo amminico posti entrambi in posizione alfa e mai con quelli in catena laterale.


Bibliografia

A. P. VanDemark and C. P. Hill (2002) Structural Basis of Ubiquitylation. Current Opinion in Structural Biology 12, 822-830.

M. H. Glickman and A. Ciechanover (2002) The Ubiquitin-Proteasome Proteolytic Pathway: Destruction for the Sake of Construction. Physiological Reviews 82, 373-428.

C. M. Pickart (2000) Ubiquitin in Chains. Trends in Biochemical Sciences 25, 544-548.