Molecola del Mese
di David S. Goodsell
trad di Mauro Tonellato

Caspasi


Molecola del Mese di Agosto 2004
La Caspasi disassembla le proteine durante il processo di morte cellulare programmata, l'apoptosi.

Caspasi
Miliardi di cellule del nostro corpo moriranno entro la prossima ora. Questo è del tutto normale perchè il corpo si rinnova continuamente eliminando le cellule vecchie o danneggiate e sostituendole con cellule nuove e sane. Questa operazione, però, deve essere eseguita con grande prudenza. Se le cellule vengono danneggiate, come quando ci tagliamo, possono gonfiarsi e scoppiare, contaminando l'area circostante. Il nostro corpo risponde prontamente a questo tipo di morte cellulare, provocando nella zona un'infiammazione, cioè facendo giungere cellule del sangue per pulire ogni residuo. Per evitare questi problemi, le cellule vecchie o danneggiate vengono eliminate con una tecnica di morte programmata pulita e rapida. Quando giunge il segnale, la cellula comincia a smontare le sue strutture interne e le suddivide in piccoli frammenti ordinati che possono essere consumati rapidamente dalle cellule vicine. Questo processo di morte controllata e asettica viene chiamato apoptosi.

Quali cellule devono morire?
L'apoptosi interviene in molti casi. Durante lo sviluppo embrionale, gli organi vengono plasmati costruendo strutture più grandi del necessario e poi eliminando le cellule in eccesso. Durante lo sviluppo del sistema nervoso, per esempio, metà dei neuroni vengono fatti morire per lasciare una rete neurale efficiente. Quando un girino perde la coda, è l'apoptosi che sta agendo in modo massiccio. Anche negli adulti, l'apoptosi continua ad agire quando le cellule invecchiate muoiono e vengono sostituite da cellule nuove, soprattutto negli organi con un grande ricambio cellulare come il midollo osseo e l'intestino. L'apoptosi, inoltre, ci protegge dalle cellule danneggiate dalle radiazioni o infettate dai virus. Quando vengono scoperte, queste cellule pericolose sono idotte subito a suicidarsi. L'apoptosi è anche una delle nostre difese più importanti contro il cancro, ma le cellule cancerose maligne spesso hanno delle mutazioni che disattivano il loro normale meccanismo di apoptosi.

Il Carnefice
Le Caspasi sono i carnefici dell'apoptosi. Sono enzimi proteolitici che, quando sono attivati da speciali speciali molecole guardiane, gli apoptosomi, tagliano proteine strategiche nella cellula. Il nome C-ASP-ASI (Cisteina ASPartato proteASI) si riferisce a due proprietà di questi enzimi. La prima, sono proteasi alla cisteina, cioè usano l'atomo di zolfo di una cisteina per tagliare le proteine. La seconda, tagliano le proteine vicino agli amminoacidi di aspartato. Non tagliano in modo casuale, ma sono progettate per fare solo i tagli necessari per smontare le proteine in modo ordinato.

Caspasi nel PDB
Sono state scoperte almeno una dozzina di caspasi nelle cellule umane, ognuna con un compito lievemente diverso. Le strutture di molte di queste sono già disponibili nel PDB. Tre sono mostrate qui a destra.
La caspasi-1, la prima ad essere scoperta, è mostrata qui a destra in alto (file PDB 1ice) ed è anche nota come enzima di conversione della interleuchina-1 beta. Non è coinvolta direttamente nell'apoptosi, ma elabora una molecola di segnalazione cellulare nei globuli bianchi del sangue. Come nelle altre caspasi, la forma attiva è composta da due subunità, ognuna delle quali è formata da due catene. La struttura contiene dei piccoli inibitori (verdi) legati nei due siti attivi .
La caspasi-9 è mostrata al centro (file PDB 1nw9), legata ad una proteina inibitrice (blu). L'inibitore la mantiene in una forma inattiva e quando viene rilasciato, questa caspasi può legarsi con un'altra e formare un complesso attivo più grande. La caspasi-9 è quella che comincia il processo di apoptosi. Quando riceve il segnale, viene attivata e fa un taglio in una caspasi effettrice, come la caspasi-3 mostrata in basso (archivio PDB 1pau). La caspasi-3, insieme con altre caspasi effettrici, svolge il pesante lavoro di smontare le strutture proteiche della cellula.


Aiutanti per l'apoptosi
Le Caspasi sono progettate per tagliare le proteine in piccoli frammenti, ma la cellula deve rompere anche le altre sue molecole e quindi ha bisogno di ulteriore aiuto. Per svolgere questo lavoro le cellule possiedono un certo numero di proteine attivate dalle caspasi. Quella mostrata qui a fianco (file PDB 1v0d e 1c9f) è la deossiribonucleasi (DNAasi) attivata dalla caspasi. Durante l'apoptosi, le caspasi tagliano una proteina inibitrice che si lega ai due grandi domini sotto la molecola, generando così la forma attiva. Il DNA scivola nel grande incavo posto sopra la molecola e gli amminoacidi del sito attivo (verdi) lo tagliano in piccoli frammenti.





















Esplorando la Struttura
Come potete immaginare, le caspasi sono enzimi pericolosi per le cellule, così vengono creati sotto forma di proenzimi inattivi. La struttura qui a fianco sulla sinistra, la procaspasi-7 (file PDB 1k88), è un esempio. Il sito attivo contiene una cisteina reattiva (gialla) e due amminoacidi basici (arginine, blu) che riconoscono l'aspartato nella proteina che viene tagliata. Come potete vedere, la procaspasi è flessibile e questi tre amminoacidi chiave non sono riuniti in un sito attivo compatto. Quando la caspasi è attivata, dopo che ha subito alcuni tagli strategici nella catena proteica, il sito attivo può assumere la conformazione corretta.
La struttura sulla destra (file PDB 1f1j) mostra la forma attiva della caspasi-7 con una piccola catena proteica legata nel sito attivo. La struttura coglie l'enzima nel mezzo della sua reazione. La cisteina è legata alla catena proteica bersaglio, e l'aspartato è infilato in mezzo ai due aminoacidi basici.


Bibliografia

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