Molecola del Mese
di David S. Goodsell
trad di Mauro Tonellato

Recettore degli Estrogeni


Molecola del Mese di Settembre 2003

Introduzione
Ci sono due momenti particolari, nella nostra vita, durante i quali il nostro corpo cresce in modo vistoso. Probabilmente non ci ricordiamo più del primo che è avvenuto nei primi mesi della nostra vita quando, a partire da una sola cellula, siamo cresciuti fino a diventare un organismo completo. Invece abbiamo probabilmente molti ricordi (oppure ce li stiamo costruendo ora, se siamo adolescenti) del nostro secondo periodo di crescita rapida. Durante la pubertà, gli ormoni sessuali inducono alcuni tessuti particolari a subire una seconda fase di crescita e di sviluppo. Nelle donne, gli ormoni estrogeni sono in gran parte responsabili nel coordinare queste trasformazioni. Gli estrogeni vengono prodotti nelle ovaie e poi, nel giro di pochi secondi, vengono trasportati in tutto il corpo col flusso sanguigno, in questo modo dirigono la crescita da bambina a donna adulta.

Diritti al Nucleo
L'azione biologica degli estrogeni, naturalmente, si esercita solo sulle cellule nelle quali vengono espressi recettori per gli estrogeni. Gli estrogeni sono piccole molecole idrocarburiche apolari e vengono prodotti a partire da una molecola di colesterolo. Sono molto diversi dagli altri ormoni più grandi, come l'insulina e l'ormone della crescita, che vengono riconosciuti da recettori posti sulla superfice della cellula. Gli estrogeni, invece, passano direttamente all'interno delle cellule in tutto il corpo, così la cellula può riconoscerli usando i recettori che sono nel suo nucleo, proprio vicino alle zone attive del DNA.
Quando un estrogeno entra nel nucleo, si lega al recettore degli estrogeni, facendolo appaiare per formare un dimero. Questo dimero poi si lega ad un gran numero di siti specifici nel DNA, posti strategicamente vicino ai geni che hanno bisogno di essere attivati. Poi, il recettore legato al DNA attiva l'apparato di lettura del DNA ed avvia la produzione di RNA messaggero.

Una Grande Famiglia
Quando i ricercatori hanno potuto esaminare il genoma umano, hanno trovato più di 150 proteine simili al recettore degli estrogeni. Questa è una grande famiglia di recettori nucleari che sono sensibili ai livelli di piccoli ormoni e di altre molecole di segnalazione, come gli steroidi, gli ormoni tiroidei, la vitamina D, e l'acido retinoico. Come gli estrogeni, queste sono tutte molecole piccole che passano direttamente dentro le cellule e arrivano fino al nucleo. Ognuno di questi recettori si lega ad una specifica molecola di segnalazione e poi attiva oppure inibisce il proprio insieme di 50-100 geni.

Riconoscere gli Estrogeni
Il recettore degli estrogeni, così come altri recettori nucleari, è composto di molte parti collegate insieme in una lunga catena. Le strutture di due di queste parti sono disponibili nel PDB.
Ad un'estremità c'è la parte che lega l'ormone, mostrata nella figura qui sopra in basso (file PDB 1a52). Questa struttura contiene l'estradiolo (viola) ed è connessa ad un dominio che si lega al DNA e che ne riconosce sequenze specifiche, mostrato qui sopra in alto (file PDB 1hcq). Infine vi è un grande dominio di transattivazione collegato alla fine del dominio che lega il DNA e che non è mostrato qui. Questo attiva la RNA polimerasi (mdm 4-2003) quando il recettore si lega al DNA.


Estrogeni e Cancro
Quando è il momento, gli estrogeni danno l'ordine di crescere alle cellule che sono sotto il loro controllo. Questo è essenziale per le ragazze durante la pubertà, ma è anche necessario nelle donne adulte. Per esempio, gli estrogeni sono importanti per il rimodellamento delle ossa. Livelli bassi di estrogeni possono condurre all'osteoporosi. In caso di cancro, però, gli estrogeni possono aumentare la crescita innaturale delle cellule e quindi possono peggiorare la malattia. Il farmaco tamoxifen viene usato per trattare il cancro bloccando l'azione degli estrogeni. Il tamoxifen è un farmaco piccolo che imita la forma degli estrogeni e si lega fortemente al recettore degli estrogeni. Quando è legato, cambia la forma di un avvolgimento di segnalazione sulla superficie del recettore, colorato qui in verde.
La struttura illustrata qui a destra in alto (file PDB 1qku) ha l'estradiolo legato ( non visibile nella figura, perché è legato sotto l'avvolgimento). La conformazione compatta di questo avvolgimento forma parte del segnale di attivazione che può stimolare la crescita normale.
La struttura più in basso (file PDB 3ert) ha legato il farmaco tamoxifen. Poichè questo è più grande dell'ormone, costringe l'avvolgimento di attivazione ad assumere una conformazione innaturale che risulta inattiva, bloccando così il segnale di crescita.


Esplorando la Struttura
Nella figura qui a destra (file PDB 1hcq), si vede in dettaglio l'interazione tra il recettore degli estrogeni e il DNA. Il recettore lega il DNA usando due "dita di zinco" (mdm 3-2007). Questi sono piccoli domini costruiti intorno a due ioni zinco. Gli atomi di zolfo di quattro amminoacidi di cisteina (gialli) circondano ognuno degli ioni zinco (verdi), formando legami molto forti che danno al dominio una struttura rigida. Il recettore inserisce un'alfa elica (elica di riconoscimento) nella scanalatura maggiore del DNA. In questa figura, guardiamo proprio lungo l'elica di riconoscimento. Molti amminoacidi su un lato di questa elica (mostrati in grigio chiaro) arrivano a sfiorare e a interagire con i bordi delle basi azotate appaiate (mostrate con sfere rosa e rosse), e in questo modo possono riconoscere una sequenza specifica nel DNA senza bisogno di separare le due catene della doppia elica.

Queste immagini sono state create con Chime (vedi chimica al computer). Anche voi potete creare immagini simili scaricando i file PDB dell'articolo, decomprimendoli e poi lanciandoli con Internet Explorer (se avete scaricato il plug-in Chime).

Bibliografia

Evans, R. (1988): The steroid and thyroid hormone receptor superfamily. Science 240, pp. 889-895.

Beato, M., Herrlich, P. and Schutz,G. (1995): Steroid hormone receptors: many actors in search of a plot. Cell 83, pp. 851-857.

MacGregor, J.I. and Jordan, V.C. (1998): Basic guide to the mechanisms of antiestrogen action. Pharmacological Reviews 50, pp. 151-196.