Molecola del Mese di David S. Goodsell Trad. di Mauro Tonellato

Src Tirosina Chinasi

Indice 2003

Il nostro corpo può essere pensato come una nazione democratica di cellule. Ogni cellula è un individuo con le sue particolari necessità, ma tutte le nostre cellule lavorano insieme per mantenerci vivi. Come potete immaginare, questo richiede una quantità incredibile di cooperazione. Le cellule sono in continua comunicazione per informare le loro vicine delle loro necessità e dei loro piani futuri. Si mandano reciprocamente messaggi scambiandosi, da cellula a cellula, ormoni, chemochine e altri messaggeri molecolari . Questi messaggi sono ricevuti da proteine poste nella membrana cellulare che trasmettono il segnale all'interno della cellula. Qui, un insieme di proteine incredibilmente complesso ritrasmette il messaggio a tutti i luoghi della cellula ai quali è destinato.

Il Compito della Src
La proteina Src, illustrata nell'immagine qui a destra dall'archivio PDB 2src, è una proteina di segnalazione specializzata in messaggi che controllano la crescita delle cellule. Si trova appena all'interno della membrana cellulare, dove partecipa alla trasmissione dei segnali provenienti da vari recettori proteici di membrana e diretti verso le proteine che "accendono" i motori della sintesi proteica e della crescita cellulare. La Src è una tirosina chinasi, quindi trasmette i suoi messaggi aggiungendo gruppi fosfato a particolari amminoacidi di tirosina nelle catene proteiche. Aggiunge gruppi fosfato ad una grande varietà di proteine che controllano la struttura cellulare, le comunicazioni della cellula, e la crescita cellulare. Quando queste proteine vengono fosforilate risultano attivate e sono pronte per svolgere i loro compiti particolari.

Ridondanza
Vi è molta ridondanza in questo complesso sistema di segnalazione. I ricercatori hanno scoperto centinaia di proteine tirosina chinasi, molte delle quali sono quasi identiche alla Src. Infatti, quando i ricercatori bloccano l'azione della proteina Src in animali di laboratorio, non osservano quasi nessun effetto. Altre proteine simili sembrano in grado di sostituire la funzione perduta. Alcune proteine simili sono disponibili nel PDB, come la proteina Hck, dall'archivio PDB 2hck, e la proteina Abl, dall'archivio PDB 1opl. Normalmente, queste proteine sovraintendono al passaggio di grandi flussi di messaggi, e noi viviamo, cresciamo, e guariamo secondo un programma preciso. In molti casi, la perdita di funzione ha effetti relativamente modesti, però se la proteina diventa troppo attiva, il risultato è un disastro.

L'Oncogene Src
Il DNA che codifica la proteina Src è noto come un oncogene, perché è un gene che è coinvolto direttamente nello sviluppo del cancro. L'oncogene Src è stato scoperto proprio a causa di questo collegamento con il cancro: i ricercatori hanno scoperto che il virus del sarcoma di Rous, che provoca tumori nei polli, inietta una proteina simile alla forma normale di Src, chiamata v-Src (Src virale). La v-Src, in contrasto con la c-Src cellulare, è sempre attiva. Aggiunge in continuazione gruppi fosfato alle molte proteine gestite dalla Src, mandando un costante e deciso segnale di crescita. Questo conduce al cancro, poichè le cellule crescono senza controllo formando tumori.

Mutazioni nella forma normale della Src, e mutazioni in altre proteine oncogene simili, vengono spesso trovate in forme di cancro umano, in questi casi le mutazioni genetiche hanno trasformato la proteina in una forma che è costantemente attiva. Attualmente, i ricercatori stanno cercando modi per fermare queste chinasi maligne e ripristinare i normali limiti alla crescita cellulare. Il farmaco Gleevec è stato un successo notevole in questa linea di ricerca. Si è rivelato in grado di bloccare l'azione della proteina Abl, ed è efficace per il trattamento delle forme di cancro nelle quali questa proteina ha subito una mutazione.