Molecola del Mese di David S. Goodsell Trad. di Mauro Tonellato

Cicloossigenasi

Indice 2001

Un Farmaco incredibile
Quale è il farmaco più diffuso oggi? È un efficace analgesico. Riduce la febbre e l'infiammazione quando il corpo diventa troppo zelante nel difendersi contro le infezioni e le contusioni. Rallenta la coagulazione del sangue, riducendo la probabilità di ictus e di attacco cardiaco nelle persone predisposte. Inoltre, ci sono sempre più evidenze che sia un efficace aiuto anche nella lotta contro il cancro. Questo farmaco incredibile, e dalle applicazioni così varie in medicina, è l'aspirina. L'aspirina viene usata professionalmente da circa un secolo, ma è stata usata in modo empirico fin dall'antichità. Un composto simile che si trova nella corteccia del salice, l'acido salicilico, viene utilizzato da molto tempo in erboristeria. Ma solo negli ultimi decenni abbiamo capito il meccanismo d'azione dell'aspirina, e come si potrebbe migliorarlo.

Prostaglandine
Come è logico aspettarsi da un farmaco con azioni così diverse, l'aspirina blocca un processo fondamentale nel corpo. L'aspirina blocca la produzione delle prostaglandine, importanti ormoni che vengono usati per trasportare messaggi a livello locale. Contrariamente alla maggior parte degli ormoni, che sono prodotti in ghiandole specializzate e poi trasportati in tutto il corpo dal sangue, le prostaglandine vengono sintetizzate dalle cellule e poi agiscono solo nell'area circostante prima di venire demolite. Le prostaglandine controllano molti processi locali compresa la secrezione di acido nello stomaco, la contrazione delle cellule muscolari attorno ai vasi sanguigni, l'aggregazione delle piastrine durante la coagulazione del sangue, e la contrazione uterina durante il travaglio. Le prostaglandine inoltre trasmettono e rinforzano i segnali del dolore e provocano l'infiammazione. Questi processi così diversi sono controllati da prostaglandine diverse, che però vengono tutte sintetizzate a partire da una sola molecola capostipite.

La cicloossigenasi (mostrata qui sopra dall'archivio PDB 1prh) compie il primo passo nella sintesi delle prostaglandine a partire da un comune acido grasso, l'acido arachidonico. Come è illustrato nel riquadro qui a destra, la cicloossigenasi aggiunge due molecole di ossigeno all'acido arachidonico, cominciando una serie di reazioni che produrranno, alla fine, una varietà di prostaglandine diverse. L'aspirina impedisce il legame dell'acido arachidonico nel sito attivo della cicloossigenasi. I normali messaggi non possono più essere trasportati e così non sentiamo il dolore e non inneschiamo una risposta infiammatoria.

COX-1 e COX-2
In realtà noi possediamo due cicloossigenasi diverse (chiamate COX-1 e COX-2) e le utilizziamo per scopi diversi. La COX-1 è presente in quasi tutte le nostre cellule, sintetizza le prostaglandine usate in tutto il corpo per mantenere una corretta fisiologia. Il secondo enzima, la COX-2, viene prodotto solo occasionalmente e solo nelle cellule coinvolte nella risposta infiammatoria o immunitaria. Causa dolore e gonfiore in risposta ad un danno fisico o ad un infezione, aumenta la permeabilità delle pareti dei vasi sanguigni e fa giungere le cellule del sistema immunitario al tessuto danneggiato.
Sfortunatamente, l'aspirina attacca entrambe le cicloossigenasi. Dato che colpisce la COX-1, l'aspirina può condurre a complicazioni sgradevoli, come l'emorragia gastrica. Fortunatamente, stanno diventando disponibili farmaci specifici in grado di bloccare solo la COX-2, lasciando libera la COX-1 di compiere i suoi compiti essenziali. Queste nuovi farmaci sono antidolorifici e antipiretici selettivi, e non producono gli effetti collaterali indesiderati tipici dell'aspirina.

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